一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114890952A(43)申请公布日2022.08.12(21)申请号202210400667.5(22)申请日2022.04.17(71)申请人重庆医科大学地址400016重庆市渝中区医学院路1号(72)发明人甘宗捷余瑜韩磊王梓璠王晨宇付亿葛中秋石程锦(51)Int.Cl.C07D235/30(2006.01)C07D263/58(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法(57)摘要本发明属于药物化学领域，具体涉及一种5‑卤代‑2‑氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法，所述方法以5‑卤代的邻苯二胺或5‑卤代的2‑氨基苯酚类化合物和异硫氰酸酯类化合物为原料，以无毒、稳定、温和且价廉易得的醋酸铜作为脱硫剂制备5‑卤代‑2‑氨基苯并氮杂环类化合物，大大降低了能耗和制备成本，同时收率不低于80％，环境友好，后处理方便，适合工业化生产。CN114890952ACN114890952A权利要求书1/1页1.一种5‑卤代‑2‑氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法，所述方法以式(B)所示的化合物和式(C)所示的异硫氰酸酯类化合物为原料，以乙酸乙酯为溶剂，以醋酸铜为脱硫剂，室温下反应制得，反应方程式如下：其中，R1选自氟、氯、溴和碘；X为NH或O；R2为被取代或未被取代的苯基。2.如权利要求1所述的合成方法，所述的R1选自氯或溴；X为NH或O；R2被取代或未被取代的苯基。3.如权利1所述的合成方法，所述的醋酸铜为无水醋酸铜。4.如权利要求1所述的合成方法，所述式(B)化合物和醋酸铜的摩尔比为1：0.5～1:1。5.如权利要求1所述的合成方法，所述式(B)化合物和醋酸铜的摩尔比为1：0.8。6.权利要求1所述方法制备的化合物，所述化合物选自：2CN114890952A说明书1/4页一种5‑卤代‑2‑氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种5‑卤代‑2‑氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法。背景技术[0002]5‑卤代‑2‑氨基苯并氮杂环类支架是一类重要的药效团，可以在大量天然和合成的药物化合物中发现，如式I所示的抗疟疾药物化合物，式II所示的抗组胺药物化合物，式III所示的抗病毒药物化合物及式IV的抗癌药物化合物等，都可以5‑卤代‑2‑氨基苯并氮杂环类支架为中间体进一步合成得到。鉴于2‑氨基苯并氮杂环类支架在广泛的生物和药理活性中发挥着至关重要的作用，因此开发一条高效、环保的合成2‑氨基苯并氮杂环支架的反应路线具有重要的研究价值。[0003][0004]2‑氨基苯并氮杂环类化合物的最常用的合成方法之一是将取代的邻苯二胺或邻羟基苯胺与异硫氰酸酯脱硫环合，报道的脱硫剂包括氧化汞，碘甲烷、DCC、EDCI、PhI(OAc)2、BOP和CuI等试剂。这些脱硫剂存在或毒性大、或价格昂贵、或稳定性差、或反应条件严格，需高温等缺陷。本发明人经研究发现，以取代的邻苯二胺或邻羟基苯胺与异硫氰酸酯脱硫环合制备2‑氨基苯并氮杂环类化合物的收率、纯度、反应时间及反应条件既与脱硫剂密不可分，同时也与2‑氨基苯并氮杂环类化合物的取代基类型及位置、溶剂密切相关，针对不同的取代基的邻苯二胺或邻羟基苯胺类化合物，研究最为经济环保、同时能保证反应效3CN114890952A说明书2/4页率和收率的脱硫剂和反应条件，提高收率的同时，降低环境毒性，降低能耗，具有重要的应用价值。[0005]金属铜作为脱硫剂催化邻苯二胺或邻羟基苯胺与异硫氰酸酯脱硫环合，一般使用的是一价铜，如Xiao‑junWang等在文献Apracticalsynthesisof2‑(N‑substituted)‑aminobenzimidazolesutilizingCuCl‑promotedintramolecularcyclizationofN‑(2‑aminoaryl)thioureas，[J]TetrahedronLetters45(2004)7167–7170中均使用一价铜(碘化亚铜、溴化亚铜等)作为脱硫剂，采用氯化铜等二价铜作为脱硫剂收率不足50％，但一价铜不稳定，易氧化，对水生生物有极高毒性，可能对水体环境产生长期不良影响，同时对皮肤有强刺激性，对操作人员极不友好。[0006]本发明人通过实验研究发现，在制备5‑卤代‑2‑氨基苯并氮杂环类化合物时，在特定的溶剂乙酸乙酯中，以醋酸铜为脱硫剂，可以在室温下一锅煮完成脱硫环合反应，收率均在80％以上，产物纯度后，后处理简单。发明内容[0007]本发明的一个目的是提供一种环保、节能、高效的5‑卤代‑2‑氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法，所述方法以5‑卤代的邻苯二胺或5‑卤代的2‑氨基苯酚类化合物和