一种去氢表雄酮的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114195844A(43)申请公布日2022.03.18(21)申请号202111639590.9(22)申请日2021.12.29(71)申请人湖北武当安泰药业有限公司地址442000湖北省十堰市丹江口市右岸经济开发区生物医药工业园(72)发明人闻文陈春笋(74)专利代理机构武汉红观专利代理事务所(普通合伙)42247代理人徐春燕(51)Int.Cl.C07J1/00(2006.01)权利要求书1页说明书10页(54)发明名称一种去氢表雄酮的制备方法(57)摘要本发明提出了一种去氢表雄酮的制备方法，包括，将4‑雄烯二酮与醋酐溶解后得到第一混合物料，将第一混合物料和乙酰氯分别泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，得到乙酰化反应液，将原甲酸三乙酯和无水乙醇混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，进行缩酮反应，得到缩酮反应液，向缩酮反应液中滴加氢氧化钠的乙醇溶液，调节pH值至7‑8，分液去除水层，再将硼氢化钠溶解于无水乙醇，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7‑8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，进行还原反应，得到还原反应液，最后水解得到去氢表雄酮，该工艺无须对中间体进行分离精制操作，提高了收率。CN114195844ACN114195844A权利要求书1/1页1.一种去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将4‑雄烯二酮与醋酐溶解后得到第一混合物料，将第一混合物料和乙酰氯分别泵入乙酰化微通道反应器中，进行乙酰化反应，得到乙酰化反应液，所述乙酰化微通道反应器的内壁负载有第一催化剂；S2、将原甲酸三乙酯和无水乙醇混合后得到第二混合物料，将乙酰化反应液和第二混合物料分别泵入缩酮微通道反应器中，进行缩酮反应，得到缩酮反应液，所述缩酮微通道反应器的内壁负载有第二催化剂；S3、向缩酮反应液中滴加氢氧化钠的乙醇溶液，调节pH值至7‑8，分液去除水层，再将硼氢化钠溶解于无水乙醇，得到第三混合物料，将第三混合物料与pH值为7‑8的缩酮反应液分别泵入还原微通道反应器中，进行还原反应，得到还原反应液；S4、向还原反应液中滴加盐酸，进行水解反应，滴加至反应体系的pH值为2‑3，得到水解反应液；S5、将水解反应液升温至50‑60℃，回收溶剂，至无明显溶剂蒸出后，降温至0‑5℃，过滤，滤饼干燥得到去氢表雄酮。2.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中，第一催化剂为氯化锌和氯化铁中的一种或两种的混合物。3.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述第二催化剂为三氯化铝和氧化铝的混合物。4.如权利要求3所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述氧化铝为酸性氧化铝。5.如权利要求3所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述三氯化铝：氧化铝的质量比为1：(0.2‑0.3)。6.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，4‑雄烯二酮：醋酐：乙酰氯：原甲酸三乙酯：硼氢化钠的质量比为1：(4‑5)：(0.5‑1)：(3‑4)：(0.02‑0.1)，步骤S2中，无水乙醇与醋酐的质量比为(3‑4)：1。7.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中，乙酰化微通道反应器的反应温度为20‑25℃，步骤S2中，缩酮微通道反应器的反应温度为40‑50℃，步骤S3中，滴加氢氧化钠的乙醇溶液时，保持缩酮反应液温度为15‑20℃，原微通道反应器的反应温度为20‑30℃，步骤S4中，向还原反应液中滴加盐酸时，保持还原反应液温度为15‑20℃。8.如权利要求1所述的去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中，第一混合物料和乙酰氯在乙酰化微通道反应器中的停留时间为140‑150s，步骤S2中，乙酰化反应液和第二混合物料在缩酮微通道反应器中的停留时间为20‑30s，步骤S3中，第三混合物料与pH值为7‑8的缩酮反应液在还原微通道反应器中的停留时间为50‑60s。2CN114195844A说明书1/10页一种去氢表雄酮的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物中间体的制备技术领域，尤其涉及一种去氢表雄酮的制备方法。背景技术[0002]去氢表雄酮，英文简称DHEA，化学名称为3β‑羟基‑雄甾‑5‑烯‑17酮，是一种主要的肾上腺激素，也是人体多种激素合成的前体，其本身具有抗衰老及蛋白同化作用；对其3位、17位活性进行结构改造和化学修饰可合成米非司曲螺酮，阿比特龙等甾体激素类药物。目前已经广泛商业化应用的合成路线包括两种，一种是以双烯醇酮为起始原料，另一种是以4‑雄烯二酮为起始原料。[0003]由于成本优势，4‑雄烯二酮的工艺路线在市场竞争中具有更大的优势，该工艺主要