一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113896756A(43)申请公布日2022.01.07(21)申请号202111181929.5(22)申请日2021.10.11(71)申请人浙江仙琚制药股份有限公司地址317300浙江省台州市仙居县仙药路1号申请人仙琚（嘉兴）医药科技有限公司(72)发明人戴静陈德家黄雅文(74)专利代理机构浙江中桓联合知识产权代理有限公司33255代理人吕军林(51)Int.Cl.C07J1/00(2006.01)C07J21/00(2006.01)C07J71/00(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图2页(54)发明名称一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法(57)摘要本发明属于甾体激素药物的制备技术领域，具体涉及一种1α‑羟基去氢表雄酮的制备方法，包括以化合物I(1,4‑雄烯二酮)为原料，依次通过缩酮反应、转位反应、环氧反应和还原水解反应制得目标产物V(1α‑羟基去氢表雄酮)，本发明有效解决了现有技术存在的去除异构体技术要求较高，分离困难，收率低等问题。CN113896756ACN113896756A权利要求书1/1页1.一种1α‑羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以化合物I即1,4‑雄烯二酮为起始原料，依次经缩酮反应、转位反应、环氧反应和还原水解反应制备得到目标产物Ⅴ即1α‑羟基去氢表雄酮，其中，所述的环氧反应为：转位产物III在四氢呋喃中，碱性条件下与环氧试剂反应，得到环氧物IV，所述的还原水解反应为：环氧物IV在溶剂中，吡啶和催化剂存在下与还原剂反应，还原反应温度为‑30～30℃，反应时间为0.5～5小时，甲醇淬灭后，再在酸性条件下水解，得到目标产物V，合成线路反应式为：2.根据权利要求1所述的一种1α‑羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的环氧反应中：环氧试剂为双氧水或过氧叔丁醇；碱性采用氢氧化钠甲醇溶液；所述的转位产物III：四氢呋喃：环氧试剂：氢氧化钠甲醇溶液重量体积比是1W:5～15V:0.5V～1V:0.05V～0.15V；反应温度0‑30℃，反应时间为6‑24小时。3.根据权利要求1所述的一种1α‑羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的还原水解反应中：所述的溶剂为四氢呋喃或二氧六环；还原剂为氢化铝锂或二异丁基氢化铝；催化剂为六水合四氟硼酸亚铁和三苯基膦或1,1′‑双(二苯基膦)二茂铁的组合中的一种；碱是吡啶，所述的环氧物IV：溶剂：六水合四氟硼酸亚铁：三苯基膦或1,1′‑双(二苯基膦)二茂铁：吡啶：还原剂重量体积比是1:5～15V:0.02W～0.04W:0.015～0.065W:0.002V～0.01V:0.2～2W。4.根据权利要求1所述的一种1α‑羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的转位反应是指缩酮产物II在转位试剂作用下发生转位，得到转位产物III。5.根据权利要求4所述的一种1α‑羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的转位反应中，溶剂选自叔丁醇或二甲亚砜中的一种；转位试剂是叔丁醇钾和1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯(DBU)或1,5‑二氮杂双环[4.3.0]‑5‑壬烯(DBN)组合中的一种。6.根据权利要求4所述的一种1α‑羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的转位反应中，反应温度为20～60℃，反应时间为3～10小时。7.根据权利要求4所述的一种1α‑羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的转位反应中，缩酮产物II:溶剂:叔丁醇钾:DBU或DBN重量体积比是1W:3～5V:0.5～1.5W:0.5～1W。2CN113896756A说明书1/7页一种1α‑羟基去氢表雄酮的制备方法技术领域[0001]本发明属于甾体激素药物的制备技术领域，具体涉及一种1α‑羟基去氢表雄酮的制备方法。背景技术[0002]1α‑羟基去氢表雄酮是一种非常重要的甾体药物化合物，CAS#：20998‑18‑9，其结构式如下：[0003][0004]1α‑羟基去氢表雄酮可作为起始原料，市场前景药物广阔，用于制备阿法骨化醇等骨化醇类药物，其现有的制备方法主要分为化学合成法和微生物法两类，化学合成法主要以1,4‑雄烯二酮和去氢表雄酮为起始物料。[0005]1973年，文献Chemical&PharmaceuticalBulletin(1974),22(9),2101‑7报道了关于1α‑羟基去氢表雄酮的合成，该文献以1,4‑雄烯二酮为起始原料，先对17位羰基进行缩酮保护，再进行4位双键重排转位和3位羰基还原，引入3β‑羟基，然后与乙硼烷和双氧水反应得到1α‑羟基化合物，盐酸条件下水解脱去保护基得到1α‑羟基去氢表雄酮。该路线在环氧反应时选择性较差，化合物4中两个双键的位置都可能进行环氧反应引入羟基，1