一种氟代糖内酯合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114213366A(43)申请公布日2022.03.22(21)申请号202210050998.0(22)申请日2022.01.17(71)申请人江西师范大学地址330022江西省南昌市紫阳大道99号(72)发明人严楠张向梅王瑞奇蒋清辉张文峰王宝荣(74)专利代理机构长沙市融智专利事务所(普通合伙)43114代理人张伟(51)Int.Cl.C07D307/33(2006.01)权利要求书5页说明书22页附图2页(54)发明名称一种氟代糖内酯合成方法(57)摘要本发明公开了一种氟代糖内酯合成方法。该方法以D‑木糖为起始原料，通过对羟基进行保护合成缩水内醚糖化合物中间体，再经过糖环醇的立体转化、上苄基、脱甲苷、氧化羟基等步骤，即得氟代糖内酯；该合成方法采用的原料简单、廉价易得，且每一个合成步骤都条件温和，处理过程简单，收率相对较高，为含氟生物活性分子的设计提供新的原料和合成途径。CN114213366ACN114213366A权利要求书1/5页1.一种3(2)‑脱氧‑3(2)‑氟‑3,5‑二‑O‑苄基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：1)将D‑木糖与甲醇进行甲醚化反应，得到中间体2；2)将中间体2与丙酮进行缩酮反应，得到中间体3和中间体3’；3)将中间体3或中间体3’与甲磺酰氯进行酰基化反应，得到中间体4或中间体13；4)将中间体4或中间体13进行缩酮水解反应，得到中间体5或中间体14；5)将中间体5或中间体14与苄基卤代物先进行取代反应，再进行分子内醚化反应，得到中间体6或中间体15；6)将中间体6或中间体15与氟化试剂进行氟加成反应，得到中间体7或中间体16；7)将中间体7进行羟基氧化反应，得到中间体8；或者，将中间体16与三氟甲磺酸酐进行酰基化反应，得到中间体17；8)将中间体8进行羰基还原反应，得到中间体9；或者，将中间体17进行水解反应，得到中间体18和中间体19，中间体18进行醛基还原反应，得到中间体19；9)将中间体9或中间体19与苄基卤代物进行取代反应，得到中间体10或中间体20；10)将中间体10或中间体20进行甲醚水解反应，得到中间体11或中间体21；11)将中间体11或中间体21进行羟基氧化反应，得到3‑脱氧‑3‑氟‑3,5‑二‑O‑苄基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯化合物或2‑脱氧‑2‑氟‑3,5‑二‑O‑苄基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯化合物；所述3‑脱氧‑3‑氟‑3,5‑二‑O‑苄基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯化合物结构如下：所述2‑脱氧‑2‑氟‑3,5‑二‑O‑苄基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯化合物结构如下：所述中间体2～11及中间体13～21结构如下：2CN114213366A权利要求书2/5页2.根据权利要求1所述的一种3‑脱氧‑3‑氟‑3,5‑二‑O‑苄基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯化合物的合成方法，其特征在于：步骤1)中，在冰浴条件下，将乙酰氯滴加至D‑木糖的甲醇溶液中，再在室温下反应3～5小时；步骤2)中，将中间体2溶于丙酮后，先加入2,2‑二甲氧基丙烷，再在冰浴条件下加入樟脑磺酸后，在室温下反应1～3小时。3.根据权利要求1所述的一种3‑脱氧‑3‑氟‑3,5‑二‑O‑苄基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯化合物的合成方法，其特征在于：步骤3)中，将中间体3或中间体3’溶解后，先加入三乙胺，再在冰浴条件下滴加甲磺酰氯，并保温反应3～5小时；步骤4)中，将中间体4或中间体13溶解后，在冰浴条件下滴加乙酰氯，再在室温下反应0.5～1.5小时；步骤5)中，将中间体5或中间体14溶解后，在冰浴条件下加入至氢化钠溶液中，保温反应0.2～0.8小时，再加入四丁基碘化铵和苄基卤代物，保温反应0.2～0.8小时，再加入氢化钠，在室温下反应1～3小时；步骤6)中，将中间体6或中间体15与氟化试剂混合，升温至110～130℃反应1～3小时。4.根据权利要求1所述的一种3‑脱氧‑3‑氟‑3,5‑二‑O‑苄基‑D‑核糖酸‑γ‑内酯化合物的合成方法，其特征在于：3CN114213366A权利要求书3/5页步骤7)中，将中间体7溶解后，在冰浴条件下，滴加至含氯铬酸吡啶盐和4A分子筛的二氯甲烷分散液中，再在室温下反应3～5小时；步骤7)中，将中间体16溶解后，加入吡啶，并降温至低于‑10℃，滴加三氟甲磺酸酐，保温反应2～3小时；步骤8)中，将中间体8溶解后，在冰浴条件下加入硼氢化钠，再在室温下反应0.5～1.5小时；步骤8)中，将中间体17溶解后，在温度为80～120℃温度下，反应1～3小时；步骤8)中，将中间体18溶于甲醇后，加入三乙胺，在室温下反应0.5～1.5小时，得到中间体19。5.根据权利要求1所述的一种3‑脱氧‑3‑氟‑3,5‑二‑O‑苄基‑