一种6-氟-3-碘-2-甲氧基吡啶的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114805189A(43)申请公布日2022.07.29(21)申请号202210631484.4(22)申请日2022.06.06(71)申请人山东百启生物医药有限公司地址261072山东省潍坊市高新区健康东街以南高新二路以东研发中心E座303室(72)发明人吴冬冬郭立涛崔宁宁(74)专利代理机构济南克雷姆专利代理事务所(普通合伙)37279专利代理师杨婷(51)Int.Cl.C07D213/64(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图1页(54)发明名称一种6-氟-3-碘-2-甲氧基吡啶的制备方法(57)摘要本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种6‑氟‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶的制备方法，本发明在负压条件下，向2，2，6，6‑四甲基哌啶的THF溶液中滴加正丁基锂的正己烷溶液，然后降温缓慢滴加2‑氟‑6‑甲氧基吡啶的THF溶液以及碘的THF溶液，经后处理，得到6‑氟‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶。本发明提供了一种高收率、高选择性合成6‑氟‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶的方法，弥补了市场空白，解决合成成本问题，简化了后处理操作和纯化方法。CN114805189ACN114805189A权利要求书1/1页1.一种6‑氟‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，其反应路线为：2.根据权利要求1所述的一种6‑氟‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，其具体步骤为：(1)将反应瓶抽负压至‑0.07Mpa到‑0.06Mpa，用氮气破真空；后将反应瓶抽负压至‑0.06Mpa到‑0.05Mpa；(2)将2，2，6，6‑四甲基哌啶的THF溶液吸入反应瓶中，氮气置换；将反应瓶降温至‑50℃到‑40℃；(3)向反应瓶中滴加正丁基锂的正己烷溶液，滴加过程中控温‑50℃到‑40℃；滴毕，在‑50℃到‑40℃条件下搅拌60‑90分钟；(4)继续降温至‑85℃到‑75℃，将2‑氟‑6‑甲氧基吡啶的THF溶液缓慢滴入反应瓶中，滴加过程中控温‑85℃到‑75℃，滴毕，在‑85℃到‑75℃条件下搅拌反应60‑100分钟；(5)将碘的THF溶液滴入反应瓶中，滴加过程中控温‑85℃到‑80℃，滴毕，在‑85℃到‑80℃条件下搅拌反应90‑120分钟；(6)将反应液自然升温至10℃‑20℃，淬灭反应，再加入无水亚硫酸钠，后用乙酸乙酯萃取产品，合并乙酸乙酯相，干燥，蒸出溶剂，得红棕色固体粗品；(7)粗品中加入石油醚加热至30℃‑50℃全部溶解，置于冰水中，120分钟‑180分钟后析出固体，过滤，得固体I；(8)用乙酸乙酯：石油醚的混合溶剂加热50‑60℃溶解固体I，置于‑20℃到‑10℃的低温条件下，4‑6小时后析出固体，过滤，滤饼用石油醚淋洗，滤饼干燥至恒重得产品。3.根据权利要求1所述的一种6‑氟‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，以摩尔比计，2‑氟‑6‑甲氧基吡啶：2，2，6，6‑四甲基哌啶：正丁基锂：碘＝1：1.2‑1.4：1.2‑1.4：1.3‑1.5。4.根据权利要求1所述的一种6‑氟‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，以摩尔比计，碘：无水亚硫酸钠＝1：0.3‑0.5。5.根据权利要求1所述的一种6‑氟‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于，以摩尔比计，正丁基锂：氯化铵＝1：1‑1.2。2CN114805189A说明书1/7页一种6‑氟‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种6‑氟‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶的制备方法。背景技术[0002]1‑[(3R,4S)‑4‑氰基四氢吡喃‑3‑基]‑3‑[(2‑氟‑6‑甲氧基‑4‑吡啶基)‑氨基]吡唑‑4‑甲酰胺是选择性Janus激酶(JAK)抑制剂，因此可用于治疗JAK介导的疾病，例如抗癌、抗病毒等。而6‑氟‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶可作为一个合成此类化合物关键中间体，且可进行此类化合物的衍生，为抗病毒、抗癌药的研发提供更多的衍生化合物。现市面产品仅有极少量供应，且目前常用的合成方法收率较低，选择性较差，纯化方法耗时耗力，合成成本较高。发明内容[0003]针对上述问题，本发明提出了一种6‑氟‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶的制备方法，弥补了市场空白，提供产品供抗癌、抗炎药物研发和生产.[0004]本发明所述的一种6‑氟‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶的制备方法，其反应路线为：[0005][0006]其具体步骤为：[0007](1)将反应瓶抽负压至‑0.07Mpa到‑0.06Mpa，用氮气破真空，重复循环三次；后将反应瓶抽负压至‑0.06Mpa到‑0.05Mpa；[0008](2)将2，2，6，6‑四甲基哌啶的THF溶液吸入反应瓶中，氮气置换2‑3次；将反应瓶降温至‑50℃到‑40