一种碘佛醇水解物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114409566A(43)申请公布日2022.04.29(21)申请号202210049754.0(22)申请日2022.01.17(71)申请人安庆朗坤药业有限公司地址246005安徽省安庆市高新区管委会8号A座301室(72)发明人饶经纬沈艳阳岳永力顾建军鲁飞林立张建(74)专利代理机构江苏圣典律师事务所32237代理人杨文晰(51)Int.Cl.C07C237/46(2006.01)C07C231/14(2006.01)C07C231/12(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种碘佛醇水解物的制备方法(57)摘要本发明提供一种碘佛醇水解物的制备方法，该方法以工业化的碘化物为原料，经过和乙酰氧乙酰氯进行乙氧乙酰化反应，水解后调酸得碘佛醇水解物中间体。该方法通在水溶液中进行析晶，安全环保，所得目标产物收率达90％以上，纯度高达99.5％以上，适合作为碘佛醇工业化生产的原料使用。CN114409566ACN114409566A权利要求书1/1页1.一种碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：1）将碘化物和乙氧乙酰氯在溶剂中混合均匀，0‑5℃滴加缚酸剂；滴加完成后，0‑40℃进行乙氧乙酰化反应，获得乙氧乙酰化产物；所述溶剂包括N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的至少一种；所述缚酸剂包括三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、N‑甲基吗啉、吡啶中的至少一种；2）0‑50℃，向步骤1）乙氧乙酰化产物中滴加碱性溶液，调节溶液pH至12‑14，水解反应0.5h‑2h；再加入浓盐酸调节溶液pH至4‑7，反应液析出固体，固液分离后，取固体干燥，即为碘佛醇水解物。2.根据权利要求1所述碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤1)中乙氧乙酰氯与碘化物的摩尔比为5.2‑6.6：1。3.根据权利要求1所述碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤1)中溶剂与碘化物的质量比为1‑5：1。4.根据权利要求1所述碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤1)中缚酸剂和碘化物的摩尔比为3.0‑4.2：1。5.根据权利要求1所述碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤2）中所使用的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的一种。6.根据权利要求1所述碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤2）中所使用的碱性溶液的浓度为10%‑35%。7.根据权利要求1所述碘佛醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述干燥是指60‑80℃鼓风干燥或真空干燥。2CN114409566A说明书1/4页一种碘佛醇水解物的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种医药中间体碘佛醇水解物的制备方法。背景技术[0002]碘佛醇化学名称为5‑(N‑2‑羟乙基)羟乙酞胺基‑N,N’‑双(2，3‑二羟丙基)‑2，4，6‑三碘‑1，3‑苯二甲酰胺，是一种非离子型X‑射线造影剂，其制剂为碘佛醇注射液，用量较大，对杂质限度要求严格。专利US4396598、WO2008/104853等均通过碘化物来制备碘佛醇，制备的碘佛醇杂质较多，通过制备色谱纯化，难以满足大规模工业化生产。[0003]由于碘化物易于制备，价格低廉，通过碘化物制备高纯度碘佛醇中间体碘佛醇水解物对制备高纯度产品碘佛醇有重要意义。专利WO93/16981报道了碘化物和乙氧乙酰氯在N,N‑二甲基吡啶催化下，制备乙酰化中间体，然后进一步取代后水解反应制备碘佛醇，然而乙氧乙酰氯和碘化物在N,N‑二甲基吡啶催化下，反应难以完全进行，水解物中有较多的碘化物原料剩余，不宜用于大规模工业生产。[0004]文献“5‑(N‑2‑羟乙基)羟乙酰氨基‑N,N'‑双(2,3‑二羟丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺的合成”(文献“邹霈等，有机化学，25(10)，1244‑1247；2005”)报道了一种通过碘化物和乙氧乙酰氯制备碘佛醇水解物的一种方法，该方法制备碘佛醇水解物纯度较低，需要乙二醇单甲醚和正丁醇混合溶剂多次精制才能达到99％以上，且收率较低，且制备步骤繁琐，同样不宜工业应用。发明内容[0005]针对上述问题，本发明提供一种高纯度碘佛醇水解物(CAS:77868‑40‑7)制备方法，该方法以碘化物(I)和乙氧乙酰氯(acetoxyacetylchloride,AAcCl,II)为原料，在添加缚酸剂环境中进行乙酰乙酰化反应，获得中间体(III)；然后进行水解反应，得到碘佛醇水解物(IV)。该方法制备的碘佛醇水解物收率达90％以上，纯度达99.5％以上，满足碘佛醇工业化生产需求；同时该方法步骤较少，操作安全，绿色环保，所用原料均为市售产品，适合大规模工业化生产。[00