一种碘海醇水解物的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114736132A(43)申请公布日2022.07.12(21)申请号202210399494.X(22)申请日2022.04.15(66)本国优先权数据202210387262.22022.04.13CN(71)申请人安庆朗坤药业有限公司地址246005安徽省安庆市高新区管委会8号A座301室(72)发明人岳永力沈艳阳饶经纬顾建军鲁飞林立朱敏(74)专利代理机构江苏圣典律师事务所32237专利代理师杨文晰(51)Int.Cl.C07C231/02(2006.01)C07C231/12(2006.01)C07C237/46(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图3页(54)发明名称一种碘海醇水解物的制备方法(57)摘要本发明提供一种碘海醇水物的制备方法，该方法以碘化物和乙酰氯为原料，乙酰化反应完成后，在碱性条件下水解，然后调酸，即得碘海醇水解物；该方法操作方便，反应条件温和，中间过程不需要分离，一锅法完成制备，收率高，纯度高，适合大规模工业化生产。CN114736132ACN114736132A权利要求书1/1页1.一种碘海醇水解物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：1)将碘化物（I）加入有机溶剂中，0‑10℃滴加乙酰氯，再升温至40℃‑60℃进行乙酰化反应；（I）;所述有机溶剂包括N，N‑二甲基甲酰胺，N,N‑二甲基乙酰胺，N‑甲基吡咯烷酮中的一种或几种；2)乙酰化反应完毕后，降温至0‑10℃，滴加碱性溶液调节pH值为12‑14，再升温至25℃‑45℃进行水解反应；3)水解反应完毕后，降温至0‑10℃，滴加酸调节pH值为5‑7，搅拌反应至少2h后抽滤，取滤饼干燥后，即获得所述碘海醇水解物。2.根据权利要求1所述一种碘海醇水解物的制备方法，其特征在于，所述碘化物（I）和有机溶剂的质量比为1.2‑2.0：1。3.根据权利要求1所述一种碘海醇水解物的制备方法，其特征在于，所述碘化物（I）和有机溶剂的质量比为1.3‑1.5：1。4.根据权利要求1所述一种碘海醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤1）中乙酰氯与碘化物（I）的摩尔比为5.5‑10：1。5.根据权利要求1所述一种碘海醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤2）中碱性溶液包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的至少一种，碱性溶液的浓度为10%‑25%。6.根据权利要求1所述一种碘海醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤2）中所使用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸中的至少一种。7.根据权利要求1所述一种碘海醇水解物的制备方法，其特征在于，步骤3）干燥是指60‑80℃鼓风干燥或真空干燥。2CN114736132A说明书1/4页一种碘海醇水解物的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种医药中间体碘海醇水解物的制备方法。背景技术[0002]碘海醇，化学名称为5‑[乙酰基（2,3‑二羟丙基）胺基]‑N,N'‑双（2,3‑二羟丙基）‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺，是一种应用广泛的非离子型造影剂原料。碘海醇通常通过医药中间体碘海醇水解物5‑(乙酰氨基)‑N,N'‑双(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺（CAS：31127‑80‑7）来制备，因此制备高纯度碘海醇水解物对获得碘海醇具有有重要意义。[0003]目前制备碘海醇水解物主要通过两种途径：一是以5‑氨基‑2，4，6‑三碘异酞酰氯（37441‑29‑5）为原料与乙酰氯进行乙酰化反应，然后在缚酸剂作用下和氨基甘油反应，制备碘海醇水解物，但该路线使用2，4，6‑三碘异酞酰氯为原料，制备成本较高，且反应路线已产生二氧化硫等副产物，对设备要求高，同时制备过程需使用三乙胺等缚酸剂，对环境不友好；另一方法则是以碘化物（76801‑93‑9）为原料，与醋酸酐反应，反应完成后水解制备碘海醇水解物，但由于醋酸酐活性较弱，反应需要大量醋酸酐作溶剂，反应时间较长，未反应的碘化物较多，后处理产品收率较低，同样不利于大规模工业应用。因此，提供一种收率高、副产物少的碘海醇水解物制备方法，已成为本领域亟待解决的技术难题。发明内容[0004]针对上述问题，本发明提供一种碘海醇水解物的制备方法，该方法以碘化物和乙酰氯为原料，反应完成后，在碱性条件下水解，水解完成后，调酸，制备得碘海醇水解物，该制备方法反应条件温和，中间过程不需要分离，一锅法完成制备，收率高，纯度高，适合大规模工业化生产。[0005]具体得说，本申请通过以下技术路线来实现的：本申请首先提供了一种提供一种碘海醇水解物的制备方法，其具体步骤如下：1）将碘化物（I）加入到有机溶剂中，搅拌，降温至0‑10℃条件下，再缓慢加入乙酰氯，滴加过程中温度不超过20℃，加毕，升温至40℃‑6