一种醛基氧化合成寡聚核酸-芳香羧酸的方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114478656A(43)申请公布日2022.05.13(21)申请号202210055917.6C40B50/08(2006.01)(22)申请日2022.01.18(71)申请人康龙化成（宁波）科技发展有限公司地址315000浙江省宁波市慈溪市杭州湾新区滨海四路800号申请人康龙化成（北京）新药技术股份有限公司(72)发明人胡允金汪秀明罗阿云杨珂新(74)专利代理机构成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)51222专利代理师肖柯岑张娟(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H21/04(2006.01)C40B40/06(2006.01)权利要求书3页说明书10页附图11页(54)发明名称一种醛基氧化合成寡聚核酸-芳香羧酸的方法(57)摘要本发明提供了一种醛基氧化合成寡聚核酸‑芳香羧酸的方法，所述方法是以式II所示寡聚核酸‑芳香醛基化合物为原料，在氧化剂、碱的存在下于溶剂中反应，得到式I所示寡聚核酸‑芳香羧酸化合物。本发明方法对DNA损伤小，普适性好，操作简单，条件温和，能高收率地制得寡聚核酸‑芳香羧酸类化合物，为扩大和丰富DELT化合物库提供重要基础。CN114478656ACN114478656A权利要求书1/3页1.一种醛基氧化合成寡聚核酸‑芳香羧酸的方法，其特征在于，所述方法是以式II所示寡聚核酸‑芳香醛基化合物为原料，在氧化剂、碱的存在下于溶剂中反应，得到式I所示寡聚核酸‑芳香羧酸化合物；反应式如下：其中，L是连接单元；Ar为取代或未取代的芳环或杂芳环；所述取代的取代基为分子量不超过1000的取代基，所述取代基的个数为1～4个。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式II化合物、氧化剂、碱的摩尔当量比为：1:(0.1～200):(1～1000)；优选为1:(0.1～100):(10～500)；所述反应的温度为0～90℃，反应时间为1～48小时；优选为反应温度0～80℃，反应时间5～20小时；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、环己醇、2‑氟乙醇、2,2‑二氟乙醇、2,2,2‑三氟乙醇、六氟异丙醇、苯甲醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、丙三醇、乙醚、环氧丙烷、异丙醚、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、四氢吡喃、1,4‑二氧六环、苯甲醚、二甲硫醚、二乙基硫醚、乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、环己酮、二氯甲烷、氯仿、氯苯、1,2‑二氯乙烷、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、吡啶、2‑甲基吡啶、3‑甲基吡啶、4‑甲基吡啶、4‑甲氧基吡啶、甲苯、二甲苯、无机盐缓冲液、有机碱缓冲液中的任意一种或几种的混合；优选为四氢呋喃和水的混合；所述碱为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、三乙胺、正丁胺、异丁胺、4‑二甲氨基吡啶、吡啶、N,N‑二异丙基乙胺、1,8‑二氮杂二环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、N,N,N',N'‑四甲基乙二胺、1,1,3,3‑四甲基胍、N,N‑二环己基甲胺、二环己胺、四氢吡咯、无机盐缓冲液(碳酸盐、磷酸盐、硼酸盐)、有机碱缓冲液(三乙基乙酸铵、三羟甲基氨基甲烷)中的任意一种或任意几种的混合；优选为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾中的一种；所述氧化剂为1‑丁基‑3‑甲基咪唑四氟硼酸盐、1,3‑双(2,4,6‑三甲基苯基)氯化咪唑、3‑苄基‑5‑(2‑羟乙基)‑4‑甲基氯化噻唑、3,4‑二甲基‑5‑(2‑羟乙基)碘代噻唑、3‑苄基溴化噻唑鎓的任意一种；优选为1‑丁基‑3‑甲基咪唑四氟硼酸盐或3‑苄基‑5‑(2‑羟乙基)‑4‑甲基氯化噻唑。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，式II化合物、氧化剂、碱的摩尔当量比为：1:100:400；所述反应温度为80℃，反应时间为20小时；所述溶剂为四氢呋喃和水的混合且水的体积分数不低于75％；所述碱为碳酸钾；所述氧化剂为1‑丁基‑3‑甲基咪唑四氟硼酸盐。4.如权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，所述DNA为单链或双链的寡聚核苷酸链；L为‑NHCO‑或‑NHSO2‑；2CN114478656A权利要求书2/3页Ar为取代或未取代的5～6元芳环或5～6元杂芳环；所述取代的取代基为卤素或C1～C3烷氧基，所述取代基的个数为1个或2个。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述取代基为氟、溴或甲氧基。6.如权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，L为‑NHCO‑或‑NHSO2‑，式II所示化合物是以式II‑a和式II‑b为原料进行反应得到的，反应式如下：其中，R为‑COOH或‑SO2X，X为卤素。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述R为‑COOH，所述反应是