一种2,4-二甲基恶唑-5-甲酸的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114478423A(43)申请公布日2022.05.13(21)申请号202210196818.X(22)申请日2022.03.02(71)申请人八叶草健康产业研究院（厦门）有限公司地址361000福建省厦门市集美区龙荷二里15号509室申请人华侨大学(72)发明人汤须崇赵应伟林青(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569专利代理师赵琪(51)Int.Cl.C07D263/34(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种2,4-二甲基恶唑-5-甲酸的制备方法(57)摘要本发明提供了一种2,4‑二甲基恶唑‑5‑甲酸的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。本发明将2‑氯乙酰乙酸乙酯和乙酰胺混合，进行缩合反应，得到2,4‑二甲基噁唑‑5‑羧酸乙酯；将所述2,4‑二甲基噁唑‑5‑羧酸乙酯、无机强碱、极性有机溶剂和水混合，进行水解反应，得到2,4‑二甲基恶唑‑5‑甲酸。本发明以2‑氯乙酰乙酸乙酯和乙酰胺为原料，经过缩合反应和水解反应的到2,4‑二甲基恶唑‑5‑甲酸，操作简单，原料易得，产物纯化容易；且通过本发明制得的2,4‑二甲基恶唑‑5‑甲酸收率和纯度较高，具有较好的经济效益，适合用于工业化生产。CN114478423ACN114478423A权利要求书1/1页1.一种2,4‑二甲基恶唑‑5‑甲酸的制备方法，包括以下步骤：将2‑氯乙酰乙酸乙酯和乙酰胺混合，进行缩合反应，得到2,4‑二甲基噁唑‑5‑羧酸乙酯；将所述2,4‑二甲基噁唑‑5‑羧酸乙酯、无机强碱、极性有机溶剂和水混合，进行水解反应，得到2,4‑二甲基恶唑‑5‑甲酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2‑氯乙酰乙酸乙酯与乙酰胺的摩尔比为1:2～5。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特性在于，所述缩合反应的温度为100～130℃，时间为15～30h。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2,4‑二甲基噁唑‑5‑羧酸乙酯与无机强碱的摩尔比为1:4～6。5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为20～30℃，时间为2～5h。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机强碱为碱金属氢氧化物。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或几种。8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述2,4‑二甲基噁唑‑5‑羧酸乙酯的质量与极性有机溶剂的体积比为1g:(7～10)mL；所述无机强碱的质量与水的体积比为1g:(20～40)mL。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应后，还包括对所得缩合反应液进行后处理，所述后处理包括：对所述缩合反应液进行淬灭后，进行有机萃取，得到萃取相；对所述萃取相依次进行脱水、去除萃取剂、重结晶和干燥，得到2,4‑二甲基噁唑‑5‑羧酸乙酯纯品。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应后，还包括对所得水解反应液进行后处理，所述后处理包括：去除所述水解反应液中的极性有机溶剂，调节剩余液体的pH值为2～4，得到酸性反应液；对所述酸性反应液依次进行过滤、回流和干燥，得到2,4‑二甲基恶唑‑5‑甲酸纯品。2CN114478423A说明书1/6页一种2,4‑二甲基恶唑‑5‑甲酸的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药中间体合成技术领域，特别涉及一种2,4‑二甲基恶唑‑5‑甲酸的制备方法。背景技术[0002]利什曼病是由属于利什曼属的寄生性原生动物引起的疾病，利什曼属寄生虫通过被感染的雌性双翅目白蛉叮咬传播，这种白蛉靠吸食血液来产卵。利什曼原虫病是一个全球的公共卫生健康问题，每年接近50万人感染，其中超过5000人死亡。利什曼病有三种主要形式：内脏利什曼病(又名黑热病，是最严重的利什曼病)、皮肤利什曼病(最常见)和皮肤黏膜利什曼病。其中，内脏利什曼病是最严重形式，是由寄生虫杜氏利什曼虫引起的，如果不加以治疗可能致命。[0003]内脏利什曼病的两种主要治疗药物是锑衍生物葡萄糖酸锑钠和葡甲胺锑酸盐。葡萄糖酸锑钠已经使用了约70年，利什曼原虫已产生对此药物的耐药性。另外，以上两种药物治疗时间相对较长，并且可能引起不良副作用。[0004]目前，有公司研发了新型抗利什曼原虫病药物，结构式如式1所示，可用于利什曼原虫病的治疗。[0005][0006]2,4‑二甲基恶唑‑5‑甲酸(C6H7NO3)是合成式I所示结构抗利什曼原虫病药物的重要的中间体，但是目前2,4‑二甲基恶唑‑5‑甲酸需要由特定的有机合成公司合成，合成路线未知，无法满足工业化生产需求。发明内容[0007]有鉴于此，本发明目的在于提供一种2,4‑二甲基恶唑‑5