一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109666005A(43)申请公布日2019.04.23(21)申请号201811535688.8(22)申请日2018.12.14(71)申请人上海毕得医药科技有限公司地址201203上海市浦东新区中国（上海）自由贸易试验区祖冲之路1077号2幢5楼3501室(72)发明人米涛冉郦荣浩(74)专利代理机构上海硕力知识产权代理事务所(普通合伙)31251代理人王法男(51)Int.Cl.C07D263/34(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图2页(54)发明名称一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法(57)摘要本发明公开了一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法。该方法为：以恶唑-5-羧酸乙酯为原料，经过碱拔氢后再与溴化试剂反应得到2-溴恶唑-5-甲酸乙酯。虽然2-溴恶唑-5-甲酸乙酯用于药物合成的报道有很多，但其合成路线却未见报道。本发明首次提出了合成路线，以较高的收率和高纯度制得2-溴恶唑-5-甲酸乙酯。CN109666005ACN109666005A权利要求书1/1页1.一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，合成线路如下，具体步骤包括：在反应溶剂中，化合物1和溴代试剂在碱的作用下，于低温下发生溴代反应生成化合物2；所述的碱为LiHMDS、NaHMDS、KHMDS或LDA。2.根据权利要求1所述的2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，反应条件为：在氮气或惰性气体保护下，将化合物1加入到反应溶剂中，降温至-50～-80℃时，在该温度下慢慢滴加碱；滴加完毕后，再在该温度下向反应液中分批慢慢加入溴代试剂，加完后继续反应0.5～5小时。3.根据权利要求1或2所述2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述的碱与化合物1的摩尔比为0.7～2:1，滴加时间为0.5～2小时。4.根据权利要求1或2所述2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，碱滴加完毕后反应5～30分钟再加入溴代试剂。5.根据权利要求1或2所述2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述的溴代试剂为四溴化碳，与化合物1的摩尔比为0.8～2:1。6.根据权利要求1或2所述2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，反应温度为-70～-80℃。7.根据权利要求1或2所述2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述的反应溶剂为四氢呋喃溶剂或甲苯。8.根据权利要求1或2所述的2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，淬灭反应后纯化，纯化的步骤为：淬灭反应后缓慢升温至室温，加入萃取溶剂，萃取1～3次，合并有机相，洗涤、过柱后得到产品。9.根据权利要求7所述的2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述的萃取溶剂为乙酸乙酯。10.根据权利要求7所述的2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，用水和饱和盐水洗涤有机相。2CN109666005A说明书1/3页一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法技术领域[0001]本发明涉及有机化工中间体合成技术领域，具体涉及一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法。背景技术[0002]2-溴恶唑-5-甲酸乙酯是一种2，5-取代恶唑类化合物，是一类极其重要的药物中间体，应用前景广阔。该中间体及其衍生物已被报道用作构建众多医药药物活性分子。如制备泛素特异蛋白酶7抑制剂，血管加压素受体激动剂和拮抗剂，组织蛋白酶抑制剂，钠通道阻滞剂，甘油二酯酰基转移酶抑制剂，DGAT1抑制剂等。[0003]虽然2-溴恶唑-5-甲酸乙酯用于药物合成的报道有很多，但其合成路线却未见报道。与此同时，其类似物2-氯恶唑-5-甲酸乙酯，2-碘恶唑-5-甲酸乙酯的合成路线均有报道，但是这两种物质用于反应时均有明显的缺点：2-氯恶唑-5-甲酸乙酯在进行偶联反应时活性不够；2-碘恶唑-5-甲酸乙酯很容易发生脱卤副产物，且原子利用率低，不符合绿色化学的要求。[0004]2-溴恶唑-5-甲酸乙酯能很好地解决上述两种化合物存在的问题。虽然2-溴恶唑-5-甲酸乙酯用于药物合成的报道有很多，但其合成路线却未见报道。目前尚无公开的经济有效的合成工艺，能够以较高纯度和收率获得2-溴恶唑-5-甲酸乙酯。为解决上述问题，本发明提出了新的合成路线，以较高的收率和高纯度制得2-溴恶唑-5-甲酸乙酯。发明内容[0005]本发明的目的在于，提供一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，同时具有较高的收率和产品纯度。[0006]本发明为实现上述目的所采用的技术方案如下：一种2-溴恶唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其合成线路如下，[0007][0008]具体步骤包括：在反应溶剂中，化合物1(恶唑-5-羧酸乙酯)和溴代试剂在碱的作用下，于低温下发生溴代反应生成2-