一种西他列汀中间体的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114516847A(43)申请公布日2022.05.20(21)申请号202210231639.5(22)申请日2022.03.09(71)申请人台州达辰药业有限公司地址317000浙江省台州市化学原料药基地临海园区东海第五大道17号申请人台州职业技术学院(72)发明人陈云华周魏魏谭建德缪炳林徐龙叶海伟(74)专利代理机构台州市方信知识产权代理有限公司33263专利代理师孙圣贵(51)Int.Cl.C07D271/10(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种西他列汀中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种西他列汀中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的污染大和不安全的问题，提供一种西他列汀中间体的制备方法，该方法包括在缚酸剂存在下，将底物在氯亚甲基二甲基氯化铵的作用下进行环合反应，得到相应的西他列汀中间体。本发明能够有效避免高温反应和减少对环境的污染，且氯亚甲基二甲基氯化铵的作用下能够使底物双酰肼高效脱去小分子水形成关环得到相应的最终产物，得到的产物具有高收率和纯度质量的效果。CN114516847ACN114516847A权利要求书1/1页1.一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：在缚酸剂存在下，将底物式Ⅱ化合物在式Ⅲ化合物氯亚甲基二甲基氯化铵的作用下进行环合反应，得到相应的西他列汀中间体式Ⅰ；2.根据权利要求1所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述环合反应在20℃～35℃的温度条件下进行。3.根据权利要求1所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自有机碱或无机碱。4.根据权利要求3所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、二乙胺或吡啶；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。5.根据权利要求1‑4任意一项所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述环合反应在卤代烷烃溶剂、醚类溶剂、芳烃溶剂和腈类溶剂中的一种或几种中进行。6.根据权利要求1‑4任意一项所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述环合反应在四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和乙腈中的一种或几种中进行。7.根据权利要求1‑4任意一项所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述底物式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物氯亚甲基二甲基氯化铵的摩尔比为1：1.0～1.3。8.根据权利要求1‑4任意一项所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物：缚酸剂的摩尔比为1：1.0～1.5。9.根据权利要求1‑4任意一项所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述环合反应结束后，除去反应液中的溶剂，再向剩余物中加入水和非水溶性溶剂进行处理。10.根据权利要求9所述西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述非水溶性溶剂选自甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷。2CN114516847A说明书1/5页一种西他列汀中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种西他列汀中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。背景技术[0002]西他列汀是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶‑1V(DPP‑1V)抑制剂，其化学名为(3R)‑3‑氨基‑1‑[3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑1,2,4‑三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7‑基]‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁‑1‑酮，CAS号为486460‑32‑6。2006年10月，美国FDA批准西他列汀上市，作为第一个二肽基酶‑4(DPP‑4)抑制剂类Ⅱ型糖尿病治疗药物。[0003]而3‑三氟甲基‑5,6,7,8‑四氢‑1,2,4‑三唑[4，3‑a]吡嗪盐酸盐是西他列汀合成中用到的关键中间体，其结构式如下所示：[0004][0005]目前，对于该西他列汀中间体的合成主要有以下几种方式。如专利(公开号：WO2004103276A)公开的一种以甘氨酸甲酯与2‑(N‑叔丁氧羰基)氨基乙醛经还原胺化，苄氧羰酰氯保护仲氨基，酸性条件下脱叔丁氧羰基，在三甲基铝作用下环合，氢解脱保护基后，经甲基化，环合等反应制得，其合成路线如下：[0006][0007]该路线反应步骤较多且繁琐，需要用到较昂贵的甲基化试剂(三甲基氧鎓四氟硼酸)和钯炭。[0008]又如现有文献报道的以氯化吡嗪为原料与水合肼经肼解、三氟乙酸酐酰化、多聚磷酸环合、钯炭催化加氢还原，其合成路线如下：[0009][0010]但是，该合成路线中也用到价格昂贵的钯炭，且采用氢气具有一定的危险性，不利于安全生产。[0011]又如现有的在Org.Lett.,2005,(6):1039‑1042.以三氟乙酸乙酯、水合肼和氯乙酰氯为原料经肼解，三氯氧磷关环，乙二胺亲核取代，盐酸甲醇关环制得，其合成路线如下：3CN114516847A说明书2/5页[0