西他列汀中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112979564A(43)申请公布日2021.06.18(21)申请号201911211059.4(22)申请日2019.12.02(71)申请人上海复星星泰医药科技有限公司地址201203上海市浦东新区自由贸易试验区张衡路1999号7幢(72)发明人田松川王雪梅施玉芳(74)专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人薛琦马续红(51)Int.Cl.C07D241/08(2006.01)C07D241/06(2006.01)C07D487/04(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称西他列汀中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种西他列汀中间体的制备方法。本发明的西他列汀中间体的制备方法包括以下步骤：溶剂中，将如式2所示的化合物和如式3所示的化合物进行如下所示的反应，得到如式4所示的化合物即可。该制备方法收率高，且避免使用易爆试剂和三氯氧磷，适合工业化生产。CN112979564ACN112979564A权利要求书1/2页1.一种如式4所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，将如式2所示的化合物和如式3所示的化合物进行如下所示的反应，得到如式4所示的化合物即可；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为腈类溶剂、醇类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；和/或，所述的如式3所示的化合物与所述的如式2所示的化合物的摩尔比为1.05:1～6.5:1；和/或，所述的如式3所示的化合物与所述的溶剂的质量体积比为15～22mg/ml；和/或，所述的反应温度为0～40℃。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为腈类溶剂；和/或，所述的如式3所示的化合物与所述的如式2所示的化合物的摩尔比为1.05:1～2.0:1；和/或，所述的反应温度为10～30℃。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为腈类溶剂；所述的如式3所示的化合物与所述的如式2所示的化合物的摩尔比为1.05:1～2.0：1；所述的如式A所示的化合物与所述的溶剂的质量体积比为40～120mg/ml；所述的反应温度为0～40℃。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈；所述的如式3所示的化合物与所述的如式2所示的化合物的摩尔比为1.1:1；所述的如式A所示的化合物与所述的溶剂的质量体积比为82mg/ml；所述的反应温度为10～30℃。7.如权利要求1～6任一项所述的制备方法，其特征在于，其还包括以下步骤：溶剂中，将如式1所示的化合物和如式A所示的化合物进行如下所示的反应，得到所述的如式2所示的化合物即可；8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为氯代烃类溶剂，进一步可为二氯甲烷；和/或，所述的如式A所示的化合物与所述的如式1所示的化合物的摩尔比为1:1～6:1；和/或，所述的如式A所示的化合物与所述的溶剂的质量体积比为40～120mg/ml；2CN112979564A权利要求书2/2页和/或，所述的反应温度为20～50℃。9.一种如式5所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：步骤1、按照如权利要求1～8任一项所述的制备方法制得的如式4所示的化合物；步骤2、溶剂中，在酸存在的条件下，将步骤1得到的如式4所示的化合物进行如下所示的反应，得到如式5所示的化合物即可；10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为醇类溶剂，进一步可为甲醇；和/或，所述的酸为无机酸，进一步可为盐酸，更进一步可为浓盐酸；和/或，所述的酸的加入温度为35～40℃；和/或，所述的酸与所述的如式4所示的化合物的摩尔比为0.8:1～2.5:1；和/或，所述的反应温度为40～70℃。3CN112979564A说明书1/7页西他列汀中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种西他列汀中间体的制备方法。背景技术[0002]糖尿病是一种席卷全球的慢性非传染性疾病，据IDF官网最近更新的2017年全球糖尿病概览评估，全球约4.25亿人患有糖尿病，20-79岁成年人中糖尿病的患病率为8.8％.2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上。2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有一些病人需要使用胰岛素治疗。[0003]磷酸西他列汀片，是一种新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，是DPP-4抑制剂类药物中首种获批准的药物。西他列汀的化学名为