一种西他列汀的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110577542A(43)申请公布日2019.12.17(21)申请号201910902447.0(22)申请日2019.09.23(71)申请人南京奇可药业有限公司地址210033江苏省南京市栖霞区仙林街道仙林大学城纬地路9号F6栋房屋1017室(72)发明人杨博陈耀(74)专利代理机构江苏圣典律师事务所32237代理人胡建华(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种西他列汀的制备方法(57)摘要本发公开了一种西他列汀的制备方法，包括如下步骤：(1)将式I化合物与溴乙酰氯发生取代反应得到式II化合物；(2)将所述的式III化合物在条件(ⅰ，ⅱ，ⅲ)进行环化反应得到式IV化合物；(3)将所述的式II化合物与式IV在碱的作用下脱去HBr偶联得到式V化合物；(4)将所述的式V化合物与羟胺反应形成酮肟的结构VI化合物；(5)将所述的式VI化合物在酸的作用下进行贝卡曼重排反应得到VII化合物；(6)将所述的式VII化合物水解并在强热条件下脱羧得到化合物X西他列汀。本发明制备西他列汀的方法步骤简单、原料易得，副反应大幅减少，同时，收率也大大提高。CN110577542ACN110577542A权利要求书1/2页1.一种西他列汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式I所示的化合物与溴乙酰氯和缚酸剂反应，得到式II所示的化合物；(2)将式III所示的化合物进行环化反应，得到式IV所示的化合物；(3)碱性条件下，将步骤(1)得到的化合物II与步骤(2)得到的化合物IV反应，得到式V所示的化合物；(4)碱性条件下，将所步骤(3)得到的化合物V与羟胺反应，得到式VI所示的化合物；(5)酸性条件下，将所步骤(4)得到的化合物VI进行贝卡曼重排反应，得到式VII所示的化合物；(6)将步骤(5)所得到的化合物VII水解、脱羧，得到式X所示的化合物，即西他列汀；2.根据权利要求1所述西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的任意一种或几种组合；化合物I、溴乙酰氯和缚酸剂的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；控制反应溶剂用量，使化合物I的浓度为0.8～1.5mmol/mL；反应温度为20～30℃，反应时间为2～4h。3.根据权利要求1所述西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的环化反应包括以下步骤：(i)将化合物III与酸酐和碱反应，得到产物A；(ii)将产物A通过金属催化的氢化还原反应，得到产物B；(iii)将产物B通过多聚磷酸环化反应，得到化合物IV。4.根据权利要求2所述西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(i)中，所述的酸酐为乙酸酐或丙酸酐；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的任意一种或几种组合；反应温度为120～150℃，反应时间为10～15h；化合物Ⅲ、酸酐和碱的摩尔比为1：(1.3～1.8)：(0.9～1.3)。5.根据权利要求2所述西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述金属催化的氢化还原反应中催化剂为钯碳催化剂，还原剂为H2；反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、叔丁醇、乙醇和甲醇中的任意一种或几种组合；产物A与金属催化剂的摩尔比为10:1；还原剂用量为1atm；反应温度为20～30℃；反应时间为15～18h，控制溶剂用量，使产物A的浓度为1.5～2.0mmol/mL。6.根据权利要求2所述西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(ⅲ)中，反应温度为60～100℃，反应时间为3～5h，以多聚磷酸为溶剂，使产物B浓度为2.5～3mmol/mL。7.根据权利要求1所述西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的任意一种或几2CN110577542A权利要求书2/2页种组合；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；化合物II、化合物IV与碱的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(1.2～1.8)；控制溶剂用量，使化合物II的浓度为0.6～0.9mol/mL；反应温度为20～30℃，时间为2～4h。8.根据权利要求1所述西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的羟胺为盐酸羟胺；所述的碱为乙酸钠；反应溶剂为乙醇水溶液；化合物V、羟胺与碱的摩尔比为1：(0.5～0.8)：(1.8～2.5)，反应温度为60～90℃，时间为1.5～2.5h；控制溶剂的用量，使化合物V的浓度为0.5～1.5mmol/mL；其中，所述乙醇水溶液中，乙醇与水的体积比为(2～3):1。9.根据权