一种使用2,4,5-三氟苄氯制备2,4,5-三氟苄溴的方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114605223A(43)申请公布日2022.06.10(21)申请号202210369116.7(22)申请日2022.04.08(71)申请人浙江永太科技股份有限公司地址317016浙江省台州市化学原料药基地临海园区东海第五大道1号(72)发明人卫禾耕何匡于波李宏奎孙丽(74)专利代理机构北京精金石知识产权代理有限公司11470专利代理师刘广南(51)Int.Cl.C07C17/20(2006.01)C07C25/13(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种使用2,4,5-三氟苄氯制备2,4,5-三氟苄溴的方法(57)摘要本发明涉及精细化工中间体领域，特别是涉及一种精细化工中间体2,4,5‑三氟苄溴的制备方法，本发明以2,4,5‑三氟苄氯为原料，经溴代一步反应制备2,4,5‑三氟苄溴，原料为我公司自产，成本低，反应步骤少，收率可达99％，易于工业化生产。CN114605223ACN114605223A权利要求书1/1页1.一种2,4,5‑三氟苄溴的制备方法，包括将2,4,5‑三氟苄氯与溴化剂进行反应，得到2,4,5‑三氟苄溴。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溴化剂为溴化钠、溴化钾、溴化锌、溴化氢中的一种或几种的混合物；优选氢溴酸或溴化钠；尤其优选氢溴酸。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：2,4,5‑三氟苄氯与溴化剂的摩尔比为1:1～10，优选1:3～5。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应还包括加入相转移催化剂，所述相转移催化剂为不含氯离子的铵盐或鏻盐或环状冠醚类。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述相转移催化剂选自甲基三丁基溴化铵、甲基三辛基溴化铵、四己基溴化铵、四己基碘化铵、四辛基溴化铵、四辛基碘化铵、三丁基十六烷基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三丁基溴化铵、三丁基十四烷基溴化鏻、三丁基十六烷基溴化鏻、四辛基溴化鏻、三己基十四烷基溴化鏻、18冠6、15冠5、或环糊精；优选四丁基溴化铵、18冠6、四丁基硫酸氢铵作为相转移催化剂。6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于：相转移催化剂的加入摩尔量为2,4,5‑三氟苄氯的1％～10％，优选为2％～4％。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：溴代反应的温度为70～150℃，优选100～110℃。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：溴代反应的时间为5‑20小时，优选10‑18小时。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：溴代反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自水或脂族烃、脂环族烃或芳族烃的有机溶剂；所述有机溶剂优选为石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、十氢化萘、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、THF、甲基‑THF、1,2‑二甲氧基乙烷、1,2‑二乙氧基乙烷、苯甲醚、丙酮、甲基异丁基酮、乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈、苄腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基甲酰胺、N‑甲基吡咯烷、六甲基磷酰胺、2‑甲基吡啶、3‑甲基吡啶、4‑甲基吡啶、2,3‑二甲基吡啶、2‑甲基‑5‑乙基吡啶、2,6‑二甲基吡啶、2,4‑二甲基吡啶、3,4‑二甲基吡啶、2,4,6‑三甲基吡啶中的一种或多种；优选使用水、甲苯、乙腈或正己烷作为溶剂；特别优选使用水作为溶剂。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应还包括后处理步骤，后处理包括将反应物分层、洗涤、干燥中的一步或多步；所述洗涤使用去离子水洗涤，洗涤次数为1‑3次。2CN114605223A说明书1/3页一种使用2,4,5‑三氟苄氯制备2,4,5‑三氟苄溴的方法技术领域[0001]本发明属于精细化工中间体制备方法的技术领域，具体涉及2,4,5‑三氟苄溴的制备方法。背景技术[0002]2,4,5‑三氟苄溴是合成Ensitrelvir(S‑217622)的重要中间体。Ensitrelvir是日本盐野义制药公司最新开发的治疗新冠的口服药，是第一个具有口服活性的，非共价的、非肽SARS‑CoV‑23CL蛋白酶抑制剂。根据以428名12岁以上轻症与中度症状感染者为对象实施的临床试验结果显示，在服用3天盐野义口服药之后，在第4天，有80％的人已经检测不出新冠病毒。在服用5天之后的第6天检测，100％的人身上的新冠病毒已经完全消失。[0003]目前市场中的新冠口服药治疗效果对比来看，日本盐野义疗效最好，美国瑞辉在后，美国默东沙较差，当前上市主流为美国辉瑞口服新药。在全球疫情如此严峻之下，日本的盐野义新冠药Ensitrelvir上市预期有望将获得较大的市场空间。作为Ensitrelvir的重要中间体，2,4,5‑三氟苄溴的合成开发具有广阔的市场前景