加替沙星衍生物及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107721924A(43)申请公布日2018.02.23(21)申请号201711102857.4C07D417/12(2006.01)(22)申请日2017.11.10A61K31/496(2006.01)A61K31/5377(2006.01)(71)申请人西南大学A61P35/00(2006.01)地址400715重庆市北碚区天生路2号A61P31/04(2006.01)(72)发明人杨大成黄敏范莉冯计周A61P29/00(2006.01)刘文谢建平胡军华徐兴然A61P9/00(2006.01)张金坤郭思瑶龙艳玲刘晋宇A61P31/06(2006.01)牟希张泽朝段湘科付彬A61P1/04(2006.01)王帆A61P3/06(2006.01)(74)专利代理机构北京元本知识产权代理事务A61P9/10(2006.01)所11308代理人黎昌莉(51)Int.Cl.C07D215/56(2006.01)C07D401/12(2006.01)权利要求书11页说明书42页(54)发明名称加替沙星衍生物及其制备方法和用途(57)摘要本发明属于药物化学领域，具体涉及一种加替沙星衍生物及其制备方法和用途。本发明通过对加替沙星7位侧链进行结构修饰得到式I所示化合物，本发明的化合物不但能够对结核分支杆菌及普通细菌所致感染进行治疗，还对细菌持留菌、柑桔致病菌、烟酰胺N-甲基转移酶(NNMT)、白细胞介素IL-17PPI及前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)具有抑制活性。本发明的化合物制备过程操作简便、条件温和，得到抗菌活性增强、水溶性提高、毒副作用降低的众多化合物，有望减少用药剂量、缩短治疗周期、提高患者依从性，为结核病药物和其他疾病研究提供新的分子类型与研究思路。CN107721924ACN107721924A权利要求书1/11页1.式I化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐：其中：Q1选自或羰基；n选自0-4中的任意整数；R1和R2各自独立选自：H；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；卤素；羟基；氨基或氰基；Q2选自键或羰基；Y选自H；卤素；R3或R4各自独立选自H；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可任选被羟基；氨基；卤素；氰基；脲基；硫脲基取代；或者R3，R4与N共同形成3-8元杂环，所述杂环可任选被一个或多个如下取代基取代：氨基；羟基；叔丁氧羰基；苄基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可任选被羟基；氨基；卤素；C1-C4烷氧基取代；A1，A2，A3，A4独立选自C-R5或N，且A1，A2中至少有一个为N；R5选自H；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；氨基；酰氨基；羟基；卤素；苯基或苄基；R6为1-4个，独立选自H，C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可任选被羟基；氨基；卤素或氰基取代；或C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷氧基可任选被卤素取代；B1选自S或NH。2.如式II所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐，n选自0-4中的任意整数；Q2选自键或羰基；2CN107721924A权利要求书2/11页R1和R2各自独立选自：H；C1-C6烷基；Y选自R3或R4各自独立选自H；C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可任选被羟基；氨基；卤素；氰基；脲基；硫脲基取代；或者R3，R4与N共同形成5-6元饱和杂环，所述饱和杂环选自：四氢吡咯环；哌啶环；哌嗪环或吗啉环，所述饱和杂环可任选被一个或多个如下取代基取代：氨基；羟基；叔丁氧羰基；苄基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可任选被羟基；氨基；卤素；C1-C4烷氧基取代；A1，A2，A3，A4独立选自C-R5或N，且A1，A2中至少有一个为N；R5选自H；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；氨基；酰氨基；羟基；卤素；苯基或苄基；R6为1-4个，独立选自H，C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可任选被羟基；氨基；卤素或氰基；或C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷氧基可任选被卤素取代；B1选自S或NH。3.式Ⅲ，式IV或式V所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐：其中M选自Cl或H；Y1选自n选自0-3的整数，R1，R2，R3，R4和Y如权利要求2所定义。4.如式VII、式VIII或式IX所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物3CN107721924A权利要求书3/11页或它们的药学可接受盐：其中n选自0-3的整数，R1-R4如权利要求2所定义；其中n选自1或2；R1-R4如权利要求2所定义；其中n选自1-3的整数；R1，R2如权利要求2所定义；Y选自：A1，A2，A3，A4独立选自