7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114920749A(43)申请公布日2022.08.19(21)申请号202210624983.0(22)申请日2022.06.02(71)申请人山东鲁抗医药股份有限公司地址272000山东省济宁市高新区德源路88号(72)发明人高占文刘霄孙明纯王喃喃张洋民(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569专利代理师申素霞(51)Int.Cl.C07D487/08(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图6页(54)发明名称7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法(57)摘要本发明属于药物化合物技术领域，提供了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。本发明以(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液为原料，在10％钯碳、氢气下进行甲基化反应，提高了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的反应收率。进一步地，本发明的后处理操作简单，环保压力小，得到了高纯度的目标物质。实施例数据表明：(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑甲基‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷的收率为94～95％，纯度为98.646～99.145％。CN114920749ACN114920749A权利要求书1/1页1.一种7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷、甲醛水溶液和醇类溶剂混合，在10％钯碳和氢气氛围下，进行甲基化反应，得到所述7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体；所述7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体为(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑甲基‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲醛水溶液的浓度为37wt％；所述(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液的质量比为1：1～2。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷和10％钯碳的质量比为1：0.1～0.3。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为小分子醇溶剂；所述小分子醇溶剂包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷和醇类溶剂的用量比为1g：10～20mL。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化反应的条件包括：氢气的压力为0.1～0.1002MPa，温度为20～30℃，保温时间为10～20h。7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化反应在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速为1～80rpm。8.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化反应后，还包括后处理；所述后处理包括：将甲基化反应料液过滤，所得滤渣进行洗涤，收集洗涤液；将所述洗涤液进行减压蒸馏。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤的试剂包括醇类溶剂，所述洗涤的次数为2～4次；每次洗涤时，所述(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷和洗涤的试剂的用量比为1g：2～4mL。10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述减压蒸馏的温度为40～50℃，真空度为≤‑0.07MPa。2CN114920749A说明书1/6页7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化合物技术领域，尤其涉及7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。背景技术[0002](1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7,7‑二甲基‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物(简称7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物)为1.1类创新药。该产品的药代动力学、药理学、毒理学数据充分，已经在美国完成了I期临床研究、IIa期临床研究，是值得开发的一种有望用于哮喘的新药。[0003]在7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的中间体化合物((1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟