一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112461953A(43)申请公布日2021.03.09(21)申请号202011239574.6(22)申请日2020.11.09(71)申请人山东鲁抗医药股份有限公司地址272000山东省济宁市高新区德源路88号(72)发明人王喃喃刘姣崔成伟(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569代理人刘潇(51)Int.Cl.G01N30/02(2006.01)G01N30/06(2006.01)G01N30/86(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图3页(54)发明名称一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法(57)摘要本发明涉及制药技术领域，提供了一种7‑氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法。本发明所述方案以溴甲烷为对照品，使用气相色谱对7‑氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的含量进行检测，通过外标法计算得出7‑氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的含量。方法学验证表明，本发明提供的检测方法灵敏性和准确性高，专属性好，可以有效地检测出7‑氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中是否含有残留的溴甲烷，并准确测得溴甲烷的含量，通过本发明方法可以有效地控制7‑氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物产品的质量，提高药品的安全性。CN112461953ACN112461953A权利要求书1/1页1.一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物溶解于乙醇-乙醚混合溶剂中，得到供试品溶液；(2)将溴甲烷对照品溶解于乙醇-乙醚混合溶剂中，得到对照品溶液；(3)将供试品溶液和对照品溶液分别进行气相色谱检测，得到供试品溶液气相色谱图和对照品溶液气相色谱图，使用外标法计算得到7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的含量；所述气相色谱的条件包括：毛细管柱：以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，或以7％氰丙基-7％苯基-86％-二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，或以50％二苯基-50％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；进样口温度：220～230℃；柱温：初始温度45℃，保持6分钟，以10℃/min的速率升温至220℃，保持5min；检测器：氢离子化火焰检测器，温度为230℃～250℃；流速：3.0mL·min-1；分流比：4:1～10:1；所述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序的要求。2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述步骤(1)和步骤(2)的乙醇-乙醚混合溶剂中乙醇和乙醚的体积比为(1～2):1。3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液中溴甲烷的浓度为0.04～0.09mg/mL。4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液中7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物的浓度为10～15mg/mL。5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述毛细管柱为AgilentDB-624，毛细管柱的长度为60m，内径为0.53mm，填料尺寸为3μm。6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱检测中，供试品溶液和对照品溶液的进样量均为1～2μL。2CN112461953A说明书1/6页一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法技术领域[0001]本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法。背景技术[0002](1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物(简称7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物)是一种高效、有选择性的毒蕈碱受体拮抗剂，用于支气管痉挛伴慢性阻塞性肺疾病(COPD)的长期维持治疗。7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物与噻托溴铵、异丙托溴铵、格隆溴铵等抗胆碱药具有相似的结构。[0003]溴甲烷，又称甲基溴，是卤代甲烷类化合物，常作为抗胆碱药物，如噻托溴铵、异丙托溴铵、格隆溴铵等的合成原料，也为7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物合成过程中的关键物料。溴甲烷作为一种强烈的神经毒物，能够通过抑制大脑的生物电活动与干扰神经细胞代谢，损害中枢神经系统，严重者导致心脏、肝、肾功能异常，且有文献报道，接触溴甲烷的工人患胃癌、睾丸癌等癌症的可能性增加。7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物等具有相似结构的抗胆碱药的适用人群是COPD患者，该类人群的特点是需要终生服药，但是目前尚未见7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物等具有相似结构抗胆碱药中溴甲烷检测方法的相关报道。[0004]因此，为了更好地控制7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生