一种阿托伐他汀钙合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108774164A(43)申请公布日2018.11.09(21)申请号201810534301.0(22)申请日2018.05.29(71)申请人宣城美诺华药业有限公司地址242000安徽省宣城市高新技术产业开发区叠翠西路与梅子冈路交叉口(72)发明人刘雄黄想亮曹倩姚成志陈为人(74)专利代理机构宁波诚源专利事务所有限公司33102代理人刘凤钦张群(51)Int.Cl.C07D207/34(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图4页(54)发明名称一种阿托伐他汀钙合成方法(57)摘要本发明涉及阿托伐他汀钙合成方法，本发明采用价廉易得的Paal-Knorr关环产物式5化合物，经羟基脱保护、酯水解、盐化得到目标产物阿托伐他汀钙水合物，与现有技术相比，本发明的方法成本低，起始原料价廉易得，降低了生产成本，且经羟基脱保护反应收率95％～98％，酯水解反应收率90％～95％，盐化反应收率92％～95％，大大提高了收率；同时，反应过程中ImpF和ImpX易于去除，避免了ImpF和ImpX残留在反应体系中而导致的收率及纯度低下问题，本发明的纯度可达99.3％～99.8％，且不需要采用操作繁琐、成本较高的柱层析方法纯化产物和其它特殊设备，利于产业化生产。CN108774164ACN108774164A权利要求书1/2页1.一种阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将下式5化合物溶于低级脂肪醇和水的混合溶液中，在质子酸催化下反应生成中间体下式4化合物；(2)式4化合物在甲醇中与碱液作用得到下式3化合物的溶液；(3)式3化合物的溶液经萃取去除杂质ImpX；(4)向步骤(3)所得式3化合物的溶液中加入无机碱，加热回流除去杂质ImpF；(5)将步骤(4)所得溶液中加入醚类或酯类溶剂进行初步萃取，再加入低级烃类溶剂处理得到下式2化合物；(6)将式2化合物用甲醇和水溶解后滴至氯化钙水溶液中，得到目标产物阿托伐他汀钙，即下式1化合物；2CN108774164A权利要求书2/2页2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的低级脂肪醇为甲醇，且甲醇与水的体积比为(10～20):1。3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的质子酸为盐酸，该盐酸与式5化合物摩尔比为(0.1～0.3):1；反应温度为35～55℃。4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(1)反应毕，先降至室温并调节反应体系的pH至5.5～6.5，再进行步骤(2)。5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的碱液为体积浓度为10％～35％的氢氧化钠溶液，且甲醇与碱液的体积比为(5～10):1。6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(4)中向反应体系中加入无机碱并加热回流对杂质ImpF进行去除，所述的无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。7.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(5)中所述的醚类或酯类溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，初步萃取时体系pH为4.0～6.0，温度为10～20℃，所述的低级烃类溶剂为含5到8个碳原子的烷烃，优选为正庚烷。8.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(3)中在去除杂质ImpX前，先将反应体系的pH值调节至10～12，再用甲基叔丁基醚萃取并去除杂质ImpX。9.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(6)中式2化合物用甲醇和水溶解时温度为45～55℃，溶解后用氢氧化钠调节pH至10.0～12.0。10.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙合成方法，其特征在于：步骤(6)中氯化钙与式2化合物的摩尔比为(0.50～0.55)：1，温度为40～60℃。3CN108774164A说明书1/6页一种阿托伐他汀钙合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种阿托伐他汀钙合成方法。背景技术[0002]阿托伐他汀钙(AtorvastatinCalcium)由Warner-Lambert(华纳-兰伯特，现并入美国辉瑞公司)研发，阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表明的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢，因而可以有效抑制内源性胆固醇的合成，对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混合型高血脂症等均有效。同时，该药在延缓动脉粥样硬化、减少急性心脑血管疾病的发生方面也发挥着重要的作用。[0003]阿托伐他汀钙水合物化学名为[R-(R，