一种诺乙雄龙的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115286672A(43)申请公布日2022.11.04(21)申请号202210982590.7(22)申请日2022.08.16(71)申请人黄冈人福药业有限责任公司地址438011湖北省黄冈市黄州区火车站经济开发区知青路一号(72)发明人左权刘林徐仙凤蔡啸赵静汪洋郑承刚邓霞飞(74)专利代理机构北京方圆嘉禾知识产权代理有限公司11385专利代理师崔立立(51)Int.Cl.C07J1/00(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图3页(54)发明名称一种诺乙雄龙的制备方法(57)摘要本发明提供了一种诺乙雄龙的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明以甲基双酮作为起始原料，依次经过3位羰基醚化、17位羰基格式反应和3位烷氧基水解三个步骤制备诺乙雄龙，先通过醚化保护3位羰基，然后在17位羰基通过格式反应直接上烷基，有效减少了3位产生的杂质和4,5位双键氢化产生的杂质，将反应总收率提高至85～95％。CN115286672ACN115286672A权利要求书1/1页1.一种诺乙雄龙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将甲基双酮、原甲酸类酯化合物、对甲苯磺酸和醇混合，进行醚化反应，得到醚化产物；将所述醚化产物、格氏试剂溶液和第一有机溶剂混合，进行格氏加成反应，得到格氏产物；将所述格氏产物、酸和第二有机溶剂混合，进行水解反应，得到诺乙雄龙。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原甲酸类酯化合物包括原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；所述醇包括甲醇或乙醇。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述甲基双酮和对甲苯磺酸的质量比为1:(0.03～0.06)；所述甲基双酮与原甲酸类酯化合物的质量比为1:(5～6)；所述甲基双酮与醇的质量比为1:(3～5)。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述醚化反应的温度为50～60℃，时间为5～6h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂溶液中格氏试剂包括乙基溴化镁或乙基氯化镁；所述格氏试剂溶液的浓度为1moL/L；所述第一有机溶剂为四氢呋喃。6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述醚化产物与格氏试剂溶液的质量比为1:(4～5)；所述醚化产物与第一有机溶剂的质量比为1:(8～10)。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述格氏加成反应的温度为0～10℃，时间为3～4h。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸；所述盐酸的浓度为6moL/L；所述第二有机溶剂为四氢呋喃。9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述格氏产物与酸的质量比为1:(1～2)；所述格氏产物与第二有机溶剂的质量比为1:(8～10)。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为20～30℃，时间为5～6h。2CN115286672A说明书1/6页一种诺乙雄龙的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种诺乙雄龙的制备方法。背景技术[0002]诺乙雄龙(Norethandrolone,19‑去甲‑17α‑乙基睾酮)是一种与去甲睾酮(诺龙)结构紧密相关的合成代谢类固醇。这种口服合成代谢类固醇的活性为轻度至中度，并有可分辨的雄激素和雌激素成分。这种类固醇本质上是被改性的(烷基化的)，且使口服给药变得可行。诺乙雄龙是在1954年首次出现，它是由Searle研发出来的药物，在20世纪50年代后期以Nilevar品牌的名义被引入美国的处方药市场。Nilevar被列出的适应症包括手术的准备和恢复，严重或长时间的疾病，神经性厌食，严重烧伤和创伤，褥疮溃疡，骨质疏松症，骨折愈合，胃肠道疾病，以及成人和儿童各种形式的营养不良。[0003]目前报道的用于制备诺乙雄龙的合成路线，最常见的起始物是甲基双酮，专利(WO2018185783；WO2020176843)报道了以甲基双酮为起始物，经过炔化和氢化两步反应制备诺乙雄龙，见式1，该方法的缺点是第一步直接对甲基双酮进行炔化，3位上的酮羰基同样也会被炔化产生杂质，而且氢化时4,5位双键也可以被还原产生杂质，由于这些副反应会导致收率偏低和质量难以控制，不利于工业化大生产。[0004][0005]Djerassi,C.等(J.Am.Chem.Soc，Steroids.LIV.Synthesisof19‑Nor‑17a‑ethynyltestosteroneand19‑Nor‑17cr‑methyltestosterone,1954,76,4092‑4094)和专利(CN104788524B)报道了甲基双酮先通过醚化反应保护3位酮羰基，使得炔化时3位酮羰基不被炔化产生杂质，再水解得到炔诺酮，见式2，虽然