一种高品质甾体药物中间体的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115322242A(43)申请公布日2022.11.11(21)申请号202211113751.5(22)申请日2022.09.14(71)申请人山东赛托生物科技股份有限公司地址274100山东省菏泽市定陶区东外环路南段申请人山东斯瑞药业有限公司(72)发明人米奇陈新雨孙福锁范海涛魏霖李灿(74)专利代理机构济南果盾专利代理事务所(普通合伙)37390专利代理师徐荣荣(51)Int.Cl.C07J71/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种高品质甾体药物中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种高品质甾体药物中间体的制备方法,以其合成反应液为起始物料，具体步骤包括：减压浓缩、萃取分层、溴羟化反应、亚硫酸钠水溶液洗涤分层、减压浓缩、降温析晶、离心和干燥。本发明提供的工艺方法得到的成品纯度在99％以上，特定杂质3TR在0.1％以下，摩尔收率在95％以上。本发明具有工艺合理，产品质量好，产品收率高的特点，易于实现大规模工业化生产。CN115322242ACN115322242A权利要求书1/1页1.一种高品质甾体药物中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法以其合成反应液为起始物料；所述合成反应液以醋酸四烯物(3TR)为起始物料，经溴羟化反应和环氧闭环反应得到；具体为溴羟化反应：以丙酮为溶剂、二溴海因为溴羟化试剂，在高氯酸催化作用下，3TR转化为溴羟物；环氧闭环反应：向溴羟化反应液中加入碳酸钠水溶液，在碱性作用下，得到9β,11β‑环氧‑孕甾‑1,4,16‑三烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯合成反应液；高品质9β,11β‑环氧‑孕甾‑1,4,16‑三烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯的制备方法，包括以下步骤：步骤(1)、减压浓缩：将合成反应液减压浓缩，气相冷凝后得到丙酮，固液混合物料进入下一步；步骤(2)、萃取分层：向步骤(1)得到的固液混合物料中加入萃取溶剂，混合1h，静置1h，分层，水相进废液处理，有机相进入下一步；步骤(3)、溴羟化反应：向步骤(2)得到的有机相中加入高氯酸和N‑溴代丁二酰亚胺(NBS)，于20～30℃混合反应1～3h，反应完毕，进入下一步；步骤(4)、亚硫酸钠水溶液洗涤分层：向步骤(3)的反应液中加入质量浓度为10％的亚硫酸钠水溶液，混合1h，静置1h，分层，水相进废液处理，有机相进入下一步；步骤(5)、减压浓缩：将步骤(4)得到的有机相减压浓缩，气相冷凝后得到萃取溶剂，向浓缩后的料液中加入析晶溶剂，固液混合物料进入下一步；步骤(6)、降温析晶：将步骤(5)得到的固液混合物料降温至‑15～0℃，保温1～5h，进入下一步；步骤(7)、离心：将步骤(6)中的物料离心，母液进入废液处理，固体物料进入下一步；步骤(8)、干燥：将步骤(7)中的固体物料转入真空干燥设备中，于45～60℃干燥，得高品质9β,11β‑环氧‑孕甾‑1,4,16‑三烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯成品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述萃取溶剂为二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或多种；所述萃取溶剂与所述3TR的质量比为1～5:1。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述高氯酸与所述3TR的质量比为0.01～0.03:1；所述NBS与所述3TR的质量比为0.02～0.05:1。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述质量浓度为10％的亚硫酸钠水溶液与所述3TR的质量比为1～5:1。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述析晶溶剂为甲醇、异丙醇和乙酸乙酯中至少一种；所述析晶溶剂与所述3TR的质量比为1～5:1。2CN115322242A说明书1/5页一种高品质甾体药物中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药环境化工领域，特别是涉及一种高品质9β,11β‑环氧‑孕甾‑1,4,16‑三烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯的制备方法。背景技术[0002]9β,11β‑环氧‑孕甾‑1,4,16‑三烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯是一种重要的甾体药物中间体，可用于合成地塞米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松和氟米松等重要甾体激素药物。9β,11β‑环氧‑孕甾‑1,4,16‑三烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯呈类白色或淡黄色结晶性粉末，其结构式如下：[0003][0004]9β,11β‑环氧‑孕甾‑1,4,16‑三烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯的合成是以3TR为起始原料，经溴羟化反应和环氧闭环反应得到，具体合成路线如下：[0005][0006]在溴羟化反应中，原料3TR残留在0.2％以下。但由于在闭环反应过程中，会有副反应产生，导致杂质3TR在0.5％～1.0％，副反应方程式如下：