一种联苯肼酯的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115417797A(43)申请公布日2022.12.02(21)申请号202211171369.X(22)申请日2022.09.23(71)申请人长沙创新药物工业技术研究院有限公司地址410200湖南省长沙市望城经济技术开发区郭亮路与丹桂路交汇处东北角亿达创智岛工业园2号南楼(72)发明人陈芳军许慧唐立明欧志(51)Int.Cl.C07C281/02(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种联苯肼酯的制备方法(57)摘要本发明涉及一种联苯肼酯的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法以4‑甲氧基联苯为起始原料，在甲氧基的邻位选择性的引入溴原子，然后用过渡金属铜的二价态化合物的催化下进行偶联反应，顺利得到目标产物；该方法与现有技术相比，具有原料廉价易得，反应选择性好、硝化反应条件温和、操作安全、总收率显著提高、易于实现放大生产的特点。CN115417797ACN115417797A权利要求书1/1页1.一种制备化合物III的方法，包括如下步骤：步骤一：化合物I在反应溶剂中，与溴化试剂于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物II，步骤二：化合物II在反应溶剂中，在催化剂、相转移催化剂存在下，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物III，2.根据权利要求1所述的方法，步骤一中，所述的反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、N、N‑二甲基甲酰胺和N、N‑二甲基乙酰胺中的至少一种。3.根据权利要求1所述的方法，步骤一中，所述的溴化试剂为N‑溴代丁二酰亚胺和二溴海因中的至少一种。4.根据权利要求1所述的方法，步骤一中，所述的反应温度为0℃‑40℃。5.根据权利要求1所述的方法，步骤一中，所述的溴化试剂与化合物I的摩尔比可为1.1:1‑2:1。6.根据权利要求1所述的方法，步骤二中，所述反应溶剂为甲苯与水的混合溶液。7.根据权利要求1所述的方法，步骤二中，所述的催化剂为硫酸铜、氯化铜和溴化铜中的至少一种。8.根据权利要求1所述的方法，步骤二中，所述的相转移催化剂为4‑丁基溴化铵和4‑丁基碘化铵中的至少一种。9.根据权利要求1所述的方法，步骤二中，所述所述催化剂与化合物II的摩尔比可为0.1:1‑1:1；和/或所述相转移催化剂与化合物II的摩尔比可为0.1:1‑1:1。10.根据权利要求1所述的方法，步骤二中，所述的反应温度为50℃‑95℃。2CN115417797A说明书1/5页一种联苯肼酯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种联苯肼酯的制备方法。背景技术[0002]联苯肼酯(Bifenazate)是由美国尤尼罗亚尔化学公司开发的联苯肼酯类杀螨剂，主要防治活动期叶螨，速效性好，对幼螨和成、若螨效果好，对益螨及有益昆虫无害，适合对昆虫的综合治理，有优异的防治作用。联苯肼酯的化学名称是3‑(4‑甲氧基联苯‑3‑基)肼基甲酸异丙酯，结构式如下：[0003][0004]有关上述联苯肼酯的制备方法，现有技术中公开的不同工艺路线：如专利US6093843公开了以4‑羟基联苯与偶氮二甲酸异丙酯反应，经水解脱羧、甲氧基化反应得联苯肼酯，该路线要使用危险的三氟化硼乙醚溶液，且水解脱羧时间长达4d，反应周期长，总收率低。[0005]专利US6706895以3‑溴‑4‑甲氧基联苯为起始原料，与二苯甲酮腙在醋酸钯的催化下得到二苯甲酮‑(甲氧基‑{1,1'‑联苯}‑3‑基)腙，然后水解，酰胺化得目的产物联苯肼酯。该路线用到昂贵的金属钯，难于实现工业化。[0006]专利US6166243以4‑羟基联苯为起始原料，经硝化、甲氧基化、硝基还原、重氮化和酰胺化反应得到目的产物联苯肼酯，该工艺的缺点是反应步骤长，操作复杂，其中硝化、还原和重氮化都属于危险工艺，不利于安全生产。[0007]因此，仍然需要研究联苯肼酯的制备方法，鉴于此，特提出本发明。发明内容[0008]针对上述联苯肼酯的制备方法，其存在反应周期长、总收率低、成本高、涉及危险工艺等技术问题而不适合放大生产的现状，本发明提供了一种步骤短、收率高、成本低廉、操作安全的联苯肼酯合成方法，该方法具有原料廉价易得，反应选择性好、硝化反应条件温和、操作安全、总收率显著提高、易于实现放大生产的特点。[0009]本发明提供一种联苯肼酯的制备方法。联苯肼酯，称为化合物III，其结构如下式所示：[0010][0011]本发明提供的制备方法，其可以以化合物I为起始物料，化合物I经取代反应得到化合物II，化合物II经偶联反应得到化合物III，即联苯肼酯；具体的反应路线如下：3CN115417797A说明书2/5页[0012][0013]一方面，本发明提供一种化合物III的制备方法，包括如下