一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115611829A(43)申请公布日2023.01.17(21)申请号202110788061.9(22)申请日2021.07.13(71)申请人中化医药有限公司地址210002江苏省南京市秦淮区龙蟠中路216号金城大厦(72)发明人周卫祥邹小伟张冲唐辉贾名威陈伟(74)专利代理机构北京弘权知识产权代理有限公司11363专利代理师逯长明许伟群(51)Int.Cl.C07D307/20(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法(57)摘要本发明公开了一种(S)‑3‑羟基四氢呋喃的制备方法，属于有机合成技术领域，该方法以(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯为原料，先经过还原反应得到(S)‑4‑氯‑1,3‑丁二醇，再通过环化反应即可方便地合成出(S)‑3‑羟基四氢呋喃。该方法通过筛选溶剂及调整工艺中淬灭盐酸的量来控制中间体的合成，通过连续化操作，中间体无需进行分离纯化，加入甲苯，直接进行下一步关环反应，通过蒸馏，纯化可得到最终产品，两步反应总收率可达80.7％，过程中有机溶剂使用少，不产生废水，大大减少污染及降低成本，有利于扩大生产规模。CN115611829ACN115611829A权利要求书1/1页1.一种合成式I化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)以化合物II作为原料，在甲苯或乙酸乙酯中，与硼氢化钠发生还原反应，得到化合物III的反应液；(b)将上述化合物III的反应液加入甲醇，滴加浓盐酸进行淬灭，过滤，减压旋干，得到化合物III的粗品；(c)将上述化合物III的粗品加入甲苯中，回流进行环化反应，反应结束后减压旋蒸得到化合物I的粗品；(d)将上述化合物I的粗品进行减压蒸馏，得到(S)‑3‑羟基四氢呋喃的纯品2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物II到化合物III的步骤(a)中所述的化合物II和硼氢化钠的摩尔比范围为：1:0.5‑1:2.5；化合物II与甲苯或乙酸乙酯的体积比为1:5‑1:10。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物II到化合物III的步骤(a)中反应温度为0‑40℃，反应时间为2‑12小时。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物III的反应液到化合物III的粗品的步骤(b)所述的浓盐酸摩尔比为1:0.5‑1:4，滴加浓盐酸时控制温度范围为0‑5℃。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物III的粗品到化合物I的粗品的步骤(c)中化合物III的粗品与甲苯的体积比为1:5‑1:10。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物III的粗品到化合物I的粗品的步骤(c)所述的反应温度为90‑130℃，回流时间为12‑36小时。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物I的粗品到化合物I纯品产物的步骤(d)所述的减压蒸馏条件为8‑15mmHg。2CN115611829A说明书1/7页一种(S)‑3‑羟基四氢呋喃的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(S)‑3‑羟基四氢呋喃的制备方法。背景技术[0002]光学纯的(S)‑3‑羟基四氢呋喃是一个重要的药物中间体，可用于糖尿病药物恩格列净(Empagliflozin)、乳腺癌药物阿法替尼(Afatinb)、抗艾滋病药物安普那韦(Amprenavir)及夫沙那韦(Fosamprenavir)等的合成，市场需求量大，具有良好的药学价值和应用前景。[0003]关于手性3‑羟基四氢呋喃的合成方法已被普遍报道。1983年，Tadon首次提出手性3‑羟基四氢呋喃的合成路线(J.Org.Chem,1983,48,2767‑2769)。该路线以手性苹果酸为起始原料，需要使用大量的氢化铝锂，并不适合规模化生产。专利CN107935971和CN109503523采用改进的路线，以手性苹果酸为起始原料，通过甲酯化生成手性苹果酸二甲酯，再还原成手性1,2,4‑丁三醇，再在酸性条件下脱水关环得产物手性3‑羟基四氢呋喃，该路线步骤长，收率低，无法满足工业化生产。[0004]专利US6359155采用以(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯还原后直接加入水溶剂环化得到产物，该方法虽然连续性很好，不需要把中间体萃取纯化，但由于产物在水中的溶解性很好使得产物萃取困难，耗费溶剂多，操作复杂，产生大量含盐废水不利于生产。[0005]专利CN102477019将关环溶剂从水换成有机溶剂，同时加入碱做催化进行关环。但需要将中间体萃取出来加以纯化，中间体的水溶性好，萃取纯化困难，无法放大生产。[0006]专利WO2008093955通过改进工艺，以(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯作为起始物料，用有机溶剂代替水做为