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(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115650852A(43)申请公布日2023.01.31(21)申请号202211688162.XC07C309/66(2006.01)(22)申请日2022.12.28C07C67/31(2006.01)C07C69/675(2006.01)(71)申请人天津卡普希科技有限公司C07C67/343(2006.01)地址300457天津市滨海新区天津开发区C07C69/716(2006.01)第四大街80号天大科技园B5楼402室(72)发明人王鑫熊易经张存(74)专利代理机构天津盛理知识产权代理有限公司12209专利代理师韩晓梅(51)Int.Cl.C07C67/313(2006.01)C07C69/67(2006.01)C07C67/327(2006.01)C07C69/593(2006.01)C07C303/28(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图4页(54)发明名称一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法(57)摘要本发明公开一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法,所述方法由于采用十六烷二酸单苄酯做为起始原料,从源头开始只对一端羧酸进行反应使得本路线完全避开选择性,且反应简单、容易操作,使得此工艺更适合放大生产,成本更低,且所制备得到的十八烷二酸单叔丁酯的收率高、纯度高。CN115650852ACN115650852A权利要求书1/2页1.一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法,其特征在于:所述方法的合成路线如下:。2.根据权利要求1所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法,其特征在于:所述方法包括如下步骤:(1)取一四口瓶中加入四氢呋喃、丙二酸单叔丁酯搅拌,低温下加入异丙基氯化镁后回温,室温搅拌2h为体系2,另取一四口瓶内加入十六碳二酸单苄酯、四氢呋喃,搅拌,低温下加入CDI后搅拌2h为体系1,将体系1加入体系2内搅拌反应,液相PLC检测反应,体系化合物a消失,反应完毕,浓缩、纯化得到化合物b;(2)将化合物b、四氢呋喃和乙醇加入四口瓶内,低温下加入硼氢化钠回室温反应,液相PLC检测反应,体系化合物b消失,反应完毕,加入稀盐酸调pH为6‑7后,乙酸乙酯萃取,盐水洗涤,浓缩,纯化得到化合物c;(3)将化合物c、二氯甲烷和三乙胺加入四口瓶内,低温加入甲磺酰氯,液相PLC确定化合物c消失,反应完毕后,加入盐酸调pH为6‑7后,盐酸洗涤后干燥,加入DBU反应,液相PLC确定中间态d消失反应完毕后,加入盐酸调pH为6‑7后,盐洗、浓缩、纯化得到化合物e;(4)将化合物e、钯炭和甲醇加入四口瓶内,通入氢气,反应完毕后,体系抽滤、浓缩、纯化得到十八烷二酸单叔丁酯。3.根据权利要求2所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法,其特征在于:所述低温条件为‑5‑5℃。4.根据权利要求2所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中化合物a即十六碳二酸单苄酯与CDI的摩尔比为1:1.1‑1.5,化合物a即十六碳二酸单苄酯、丙二酸单叔丁酯、异丙基氯化镁的摩尔比为1:1.5:3,化合物a与四氢呋喃的比例g:mL为1:13‑20。5.根据权利要求2所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)化合物b与硼氢化钠的摩尔比为1:0.8‑1。6.根据权利要求2所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)化合物b与乙醇的比例g:mL为1:4.9‑10,化合物b与四氢呋喃的比例g:mL为1:4.9‑10。7.根据权利要求2所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)2CN115650852A权利要求书2/2页化合物c、三乙胺、甲磺酰氯的摩尔比为1:1.5:1.1,化合物c与二氯甲烷的比例g:mL为1:10‑21。8.根据权利要求2所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)化合物c与DBU的摩尔比为1:2。9.根据权利要求2所述的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法,其特征在于:所述步骤(4)化合物e与钯炭的质量比为1:0.1。10.根据权利要求1至9任一项所述的制备方法,其特征在于:所述方法制得的十八烷二酸单叔丁酯的产品纯度达到99.5%,最大单一杂质<0.2%。3CN115650852A说明书1/6页一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药中间体合成技术领域,尤其是一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法。背景技术[0002]糖尿病为一种多发性代谢疾病,随着生活水平的提高,国内外的发病率呈现明显上升的趋势,国内糖尿病发病率已经超过3.2%。迄今为止,胰岛素是治疗糖尿病的特效多肽激素化合物,但因胰岛素本身为蛋白质,容易被肠胃中蛋白酶水解、失活,因此只能注射使用。而由NovoNordisk开发的新一代治疗糖尿病药物索