一种高效选择性制备脂肪二酸单叔丁酯的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109776323A(43)申请公布日2019.05.21(21)申请号201910081610.1(22)申请日2019.01.28(71)申请人富乐马鸿凯（大连）医药有限公司地址116308辽宁省大连市普湾新区化工园区(72)发明人赵新俊刘凯孙利权刘世旭陈有刚冯言枢高汉荣(74)专利代理机构北京派特恩知识产权代理有限公司11270代理人蒋雅洁张颖玲(51)Int.Cl.C07C69/34(2006.01)C07C67/08(2006.01)C07C67/313(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图2页(54)发明名称一种高效选择性制备脂肪二酸单叔丁酯的方法(57)摘要本发明涉及一种高效选择性制备脂肪二酸单叔丁酯的方法其中，所述方法包括：步骤1，在酸性催化剂作用下，使脂肪二酸与醇进行酯化反应，得到脂肪二酯；步骤2，在碱性条件下，使步骤1中得到的脂肪二酯进行选择性水解，得到脂肪二酸单酯；步骤3，使步骤2中得到的脂肪二酸单酯发生叔丁酯化，得到脂肪二酸不对称二酯；步骤4，在碱性条件下，使步骤3中得到的脂肪二酸不对称二酯进行选择性水解，得到脂肪二酸单叔丁酯；其中，n为9～30的整数；R表示C1～C8直链烷基。本发明的方法操作简便，产品纯度高，收率高，适用于工业化生产。CN109776323ACN109776323A权利要求书1/1页1.一种合成脂肪二酸单叔丁酯的方法，其中，所述方法包括：步骤1，在酸性催化剂作用下，使脂肪二酸与醇进行酯化反应，得到脂肪二酯；步骤2，在碱性条件下，使步骤1中得到的脂肪二酯进行选择性水解，得到脂肪二酸单酯；步骤3，使步骤2中得到的脂肪二酸单酯发生叔丁酯化，得到脂肪二酸不对称二酯；步骤4，在碱性条件下，使步骤3中得到的脂肪二酸不对称二酯进行选择性水解，得到脂肪二酸单叔丁酯；其中，n为9～30的整数；R表示C1～C8直链烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其中，n为11～21的整数。3.根据权利要求1所述的方法，其中，R表示C1～C4直链烷基，优选甲基或乙基。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤2在第一无机碱的存在下进行，所使用的第一无机碱选自氢氧化钙和氢氧化钡。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所用第一无机碱和脂肪二酯的摩尔比为0.5:1～1:1，优选0.5:1～0.6:1。6.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤2还包括过滤和酸化处理。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，步骤3中的叔丁酯化体系选自异丁烯和酸催化剂体系、乙酸叔丁酯和酸催化剂体系以及二碳酸二叔丁酯和N,N-二甲氨基吡啶体系。8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，步骤4在第二无机碱存在下于溶剂中进行，其中，所使用的第二无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙和氢氧化钡。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所使用的第二无机碱与脂肪二酸不对称二酯的摩尔比为1.0:1～3.0:1，优选1.1:1～1.2:1。2CN109776323A说明书1/8页一种高效选择性制备脂肪二酸单叔丁酯的方法技术领域[0001]本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种高效制备脂肪二酸单叔丁酯的方法。背景技术[0002]长链脂肪二酸及其衍生物常用于合成药物、特种材料、香料等一系列高附加值的特殊化学品，并且在一些已知药物分子中对延长药效、药物代谢动力学等产生着重要的影响。目前越来越多的药物开发尝试长链脂肪羧酸的结构。[0003]例如，在国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准的首个超长效基础胰岛素类似物—诺和诺德(中国)制药有限公司的德谷胰岛素中，其分子结构特点在于长链脂肪二酸通过一个谷氨酸分子连接在胰岛素B29位赖氨酸残基上，结构如下式所示。[0004][0005]在使用中，德谷胰岛素通过脂肪二酸侧链自我聚集形成多六聚体，并于注射部位形成储存库，稳定、持久地发挥其降糖作用；此后，当多六聚体缓慢解离释放出单体通过毛细血管进入血液循环，添加的脂肪二酸侧链与血浆白蛋白发生可逆性结合，进一步减缓其向靶组织和血液循环扩散的速度，以发挥其长效降糖作用。[0006]长链脂肪二酸侧链对于德谷胰岛素在糖尿病患者体内的超长作用时间、平坦和稳定的药代/药效学特点具有重要的影响。[0007]再者，NovoNordisk在专利WO2008087186公开了几种潜在的长效减肥药，其中的长链脂肪二酸部分对延长药效具有重要意义。3CN109776323A说明书2/8页[0008][0009]在药物合成领域中，脂肪二酸部分一般采用单叔丁基保护的脂肪二酸进行缩合反应，最后再脱去叔丁酯的策略来连接到药物的其它部分上。从而，脂肪二酸衍生物，尤其是脂肪二酸单叔丁酯的合成在药物合成工