一种帕瑞昔布钠及其中间体的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115772136A(43)申请公布日2023.03.10(21)申请号202111594243.9(22)申请日2021.12.23(66)本国优先权数据202111036153.82021.09.06CN(71)申请人南京海润医药有限公司地址210048江苏省南京市江北新区长芦街道罐区南路39号申请人江苏奥赛康药业有限公司(72)发明人陈祥峰张建义龚昌凯伏世建陈磊汪洋李雪源史钱平(51)Int.Cl.C07D261/08(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图2页(54)发明名称一种帕瑞昔布钠及其中间体的制备方法(57)摘要本发明属于医药化学领域，具体涉及帕瑞昔布钠中间体的制备方法；包括步骤：(a)将式(II)化合物粗品、碱性物质加入溶剂A，重结晶，分离析出的固体B；(b)所述固体B与溶剂C混合并搅拌，分离获得固体D；(c)固体D经干燥得到式(II)化合物精制品。本发明提供的式(II)化合物的精制方法，能够以高收率的方式显著提高式(II)化合物粗品的纯度；具备操作简便、参数条件易于控制、成本低廉的工艺大生产优势。本发明还涉及由伐地昔布一锅法制备帕瑞昔布钠的方法，不需要单独分离出帕瑞昔布，生产过程更简便，利于工业化大生产。CN115772136ACN115772136A权利要求书1/2页1.一种式(II)化合物的精制方法，包括：(a)将式(II)化合物粗品、碱性物质与溶剂A混合，重结晶，分离析出的固体B；(b)所述固体B与溶剂C混合并搅拌，分离获得固体D；(c)固体D经干燥得到式(II)化合物精制品；所述碱性物质选自氨(NH3)、三乙胺、乙二胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、或氢氧化钾；所述溶剂A为醇类、水混合溶剂；所述溶剂C为水。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，具有以下一项或多项特征：(1)步骤(a)中所述碱性物质为氨水；(2)溶剂A中醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、或乙二醇；(3)步骤(a)中分离析出的固体B的分离方法为过滤或离心；(4)步骤(b)中分离获得固体D的分离方法为过滤或离心；(5)步骤(c)中干燥方法为高于室温的常压干燥方式、或高于室温的减压干燥方式。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂A中醇类、水的质量比为(4～20):1；优选地为(4～16):1；更优选地为(4～12):1；最优选地为(4～8):1。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂A与式(II)化合物粗品的质量比为(4～20):1；优选地为(4～16):1；更优选地为(4～13):1；最优选地为(4～10):1。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述碱性物质与式(II)化合物粗品的质量比为(0.01～0.2):1；优选地为(0.02～0.2):1；更优选地为(0.05～0.2):1；最优选地为(0.05～0.15):1。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中溶剂C与式(II)化合物粗品的质量比为(4～20):1；优选地为(6～17):1；最优选地为(8～13):1。7.一种式(IV)所示帕瑞昔布钠的制备方法，包括步骤：(d)将伐地昔布、丙酸酐、与溶剂E混合，搅拌反应；(e)向步骤(d)的反应液中加入含有钠离子的碱性溶液，搅拌反应；2CN115772136A权利要求书2/2页(f)将步骤(e)反应液加热至回流，趁热过滤反应液，获得滤液G；(g)加热浓缩滤液G，浓缩液降温至‑5～10℃，析出帕瑞昔布钠；所述溶剂E为四氢呋喃；所述含有钠离子的碱性溶液，是指含钠碱性物质溶于溶剂F；所述含钠碱性物质选自氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种；所述溶剂F选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(d)中伐地昔布、丙酸酐的摩尔比为1:(3～6)；更优选地为1:(3～5)；步骤(d)中伐地昔布与溶剂E的质量比为1:(4～10)，更优选地1:(4～8)，最优选地为1:(4～6)；步骤(d)中搅拌反应的温度为5～35℃；更优选地为5～30℃或10～35℃；最优选地为10～30℃；步骤(d)中搅拌反应的时长为2～10小时；更优选地为3～7小时；最优选地为3～5小时。9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(e)中所述含钠碱性物质为氢氧化钠；步骤(e)中所述溶剂F为乙醇；步骤(e)中所述含钠碱性物质与步骤(d)中丙酸酐的摩尔比(1～3):1，优选地为(1.5～2.5):1；步骤(e)中搅拌反应的温度为5～35℃；更优选地为10～30℃；最优选地为15～25℃；步骤(e)中搅拌反应的时长为2～10小时；更优选地为3～8小时；最优选地为4～7小时。10.根据权利要求7所述