一种托吡司他的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115850244A(43)申请公布日2023.03.28(21)申请号202310163416.4(22)申请日2023.02.24(71)申请人成都大学地址610000四川省成都市外东十陵镇(72)发明人尹璐聂敏奎陈媛媛熊保健周宗元江娜尹自秋雷蕊蕊李开林王雨婷(74)专利代理机构成都东恒知盛知识产权代理事务所(特殊普通合伙)51304专利代理师何健雄(51)Int.Cl.C07D401/14(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称一种托吡司他的制备方法(57)摘要本发明是一种托吡司他的制备方法，属于医药化工领域，以2‑溴‑4‑吡啶羧酸为起始原料，甲醇为溶剂，同时又为反应物，浓硫酸作为催化剂，进行酯化反应，得到2‑溴‑4‑吡啶羧酸甲酯；2‑溴‑4‑吡啶羧酸甲酯与水合肼在无水乙醇中，得到2‑溴‑4‑吡啶甲酰肼；2‑溴‑4‑吡啶甲酰肼与4‑氰基吡啶在甲醇溶液中，甲醇钠作为催化剂，缩合关环得到2‑溴‑4‑[(5‑吡啶‑4‑基）‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑吡啶，然后在催化剂、碱与配体存在下，进行氰基化反应，得到托吡司他，本发明选用安全价廉的氰基来源，避免使用剧毒的氰基化试剂，减少环境危害，产品收率高纯度好，适合工业化大量生产。CN115850244ACN115850244A权利要求书1/2页1.一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述托吡司他的制备方法包括：步骤S1：2‑溴‑4‑吡啶甲酰肼的制备方法：以2‑溴‑4‑吡啶羧酸为起始原料，甲醇为溶剂兼反应物，浓硫酸为催化剂，酯化反应得到2‑溴‑4‑吡啶羧酸甲酯；然后以2‑溴‑4‑吡啶羧酸甲酯为原料，乙醇为溶剂，利用水合肼做酰肼化原料进行酰化反应，得到2‑溴‑4‑吡啶甲酰肼；步骤S2：2‑溴‑4‑[(5‑吡啶‑4‑基)‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑吡啶的制备方法：将步骤S1中得到的2‑溴‑4‑吡啶甲酰肼与4‑氰基吡啶进行缩合关环反应得到；具体为：2‑溴‑4‑吡啶甲酰肼与4‑氰基吡啶在甲醇溶剂中，甲醇钠为催化剂，缩合关环得到2‑溴‑4‑[(5‑吡啶‑4‑基)‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑吡啶；步骤S3：托吡司他的制备方法：利用步骤S2中的到2‑溴‑4‑[(5‑吡啶‑4‑基）‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑吡啶，在催化剂、碱与配体存在下，利用氰基化试剂，进行氰基化反应，得到托吡司他。2.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述2‑溴‑4‑吡啶羧酸甲酯的具体制备方法为：浓硫酸、2‑溴‑4‑吡啶羧酸与甲醇的质量比为0.5:1:8；反应温度为60℃±2℃；反应时间为3h，反应完毕后，将反应液冷却至室温，浓缩反应液至不再有馏分流出，加入纯化水溶解，再加乙酸乙酯，摇匀后静置，分离有机相，干燥，得到类白色固体，即为2‑溴‑4‑吡啶羧酸甲酯。3.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述2‑溴‑4‑吡啶甲酰肼的制备具体方法为：2‑溴‑4‑吡啶羧酸甲酯、无水乙醇及水合肼的质量比为6:25:5；搅拌2h，‑30℃至30℃保温5h；将反应液抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得到类白色固体，即为2‑溴‑4‑吡啶甲酰肼。4.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述2‑溴‑4‑[(5‑吡啶‑4‑基）‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑吡啶的具体制备方法为：2‑溴‑4‑吡啶甲酰肼80g，加入甲醇860ml，甲醇钠10g，30℃下搅拌1.5h，加入4‑氰基吡啶30g，继续在30℃下搅拌3.5h，保温6h，冷却至室温，抽滤，滤饼水洗数次，得浅黄色固体，即为2‑溴‑4‑[(5‑吡啶‑4‑基）‑1H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑吡啶。5.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，反应时间为8~20h，反应温度为110~150°C，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得到白色至淡黄色固体，即托吡司他。6.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，反应时间为10~12h，反应温度为120~130°C。7.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，氰基化试剂为亚铁氰化钾（K4[Fe(CN)6])；催化剂为铜催化剂；配体为DMEDA(N，N’‑二甲基乙二胺）；碱为Na2CO3，所述反应中还添加KI，KI作为助催化剂，促进关环反应速度，反应中还添加溶剂，溶剂为N，N‑二甲基甲酰胺、N，N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜中的一种。8.如权利要求7中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在于，所述铜催化剂为CuI。9.如权利要求1中所述的一种托吡司他的制备方法，其特征在