一种托匹司他的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114315800A(43)申请公布日2022.04.12(21)申请号202210098009.5(22)申请日2022.01.27(71)申请人安徽美致诚药业有限公司地址247260安徽省池州市东至县香隅化工园区(72)发明人史卫明史惠忠(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569代理人王苗苗(51)Int.Cl.C07D401/14(2006.01)权利要求书3页说明书11页附图4页(54)发明名称一种托匹司他的制备方法(57)摘要本发明涉及药物制备技术领域，提供了一种托匹司他的制备方法。本发明将2‑氰基吡啶和水合肼混合进行亲核反应，得到具有式II所示结构的化合物，然后以具有式I所示结构的化合物和具有式II所示结构的化合物为原料，通过酰胺化反应和环合反应得到托匹司他。本发明提供的制备方法原料易得，操作简单，各个步骤的收率高，产物纯度高，产生的三废少，适合进行工业化生产；并且本发明仅通过一步亲核反应即可得到具有式III所示结构的化合物，合成路线短，成本低。进一步的，本发明提供的制备方法反应条件温和，且在低温下进行酰胺化反应，能够减少氰基水解的风险，安全性更好。CN114315800ACN114315800A权利要求书1/3页1.一种托匹司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将2‑氰基吡啶和水合肼混合进行亲核反应，得到具有式II所示结构的化合物；(2)将具有式I所示结构的化合物和所述具有式II所示结构的化合物混合进行酰胺化反应，得到具有式III所示结构的化合物；具有式I所示结构的化合物为酰氯化合物、酯类化合物、混酐化合物或酰基咪唑化合物；(3)将所述具有式III所示结构的化合物进行环合反应，得到托匹司他。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰氯化合物的结构如式I‑1所示：所述酯类化合物的结构如式I‑2～I‑5任意一项所示：所述混酐化合物得结构如式I‑6～式I‑11任意一项所示：所述酰基咪唑化合物的结构式如式I‑12所示：2CN114315800A权利要求书2/3页3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酰氯化合物的制备方法包括以下步骤：将2‑氰基‑4‑吡啶羧酸和氯化试剂混合进行酰氯化反应，得到酰氯化合物；所述酯类化合物的制备方法包括以下步骤：将2‑氰基‑4‑吡啶羧酸、氯化亚砜和醇混合进行酯化反应，得到酯类化合物；所述醇包括甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的任意一种；所述混酐化合物的制备方法包括以下步骤：将2‑氰基‑4‑吡啶羧酸与制备混酐的试剂混合进行酸解反应，得到混酐化合物；所述制备混酐的试剂包括特戊酰氯、对甲苯磺酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯和氯甲酸苄酯中的任意一种；所述酰基咪唑化合物的制备方法包括以下步骤：将2‑氰基‑4‑吡啶羧酸和N,N'‑羰基二咪唑混合进行酰化反应，得到酰基咪唑化合物。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2‑氰基吡啶和水合肼的摩尔比为1:0.8～3；所述亲核反应的温度为0～80℃，时间为5～12h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当所述具有式I所示结构的化合物为酰氯化合物时，所述酰胺化反应的温度为‑20～40℃，时间为0.5～3h，所述具有式II所示结构的化合物和具有式I所示结构的化合物的摩尔比为1:(0.8～1.5)；当所述具有式I所示结构的化合物为酯类化合物时，所述酰胺化反应的温度为50～70℃，时间为24～72h，所述具有式II所示结构的化合物和具有式I所示结构的化合物的摩尔比为1:(0.8～2)；当所述具有式I所示结构的化合物为混酐化合物时，所述酰胺化反应的温度为‑20～40℃，时间为0.5～3h，所述具有式II所示结构的化合物和具有式I所示结构的化合物的摩尔比为1:(0.8～1.5)；当所述具有式I所示结构的化合物为酰基咪唑化合物时，所述酰胺化反应的温度为‑10～50℃，时间为20min～2h。6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，当所述具有式I所示结构的化合物为酰氯化合物或混酐化合物时，所述酰胺化反应在缚酸剂存在条件下进行，所述缚酸剂包括三乙胺、吡啶、2,6‑二甲基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种。7.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，当所述具有式I所示结构的化合物为酯类化合物时，所述酰胺化反应在催化剂条件下进行，所述催化剂为甲醇钠。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应的温度为50～150℃，反应时间为6～48h。9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应用溶剂包括醇类溶3CN114315800A权利要求书3/3页剂、N,N‑二甲基甲