一种托匹司他的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113801099A(43)申请公布日2021.12.17(21)申请号202111070296.0(22)申请日2021.09.13(71)申请人山东大学地址250199山东省济南市历城区山大南路27号(72)发明人孙哲马晨(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人张宏松(51)Int.Cl.C07D401/14(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图2页(54)发明名称一种托匹司他的制备方法(57)摘要本发明涉及一种托匹司他的制备方法，该方法以异烟酸为起始原料，醋酸作为溶剂，与双氧水反应生成中间体1；中间体1在浓硫酸催化下与甲醇反应，生成中间体2；中间体2与水合肼在甲醇中回流反应，生成中间体3；中间体3与4‑氰基吡啶回流反应，生成中间体4；中间体4与三甲基氰硅烷反应引入氰基生成中间体5，中间体5在无机酸作用下，以2‑丁醇做溶剂，关环生成目标产物托匹司他。本发明的原料、试剂均廉价易得，原料成本低，各步反应条件温和，操作简单，可控性强；可以大规模工业化生产应用。收率高、纯度高，总收率51.4％，精制收率91.8％，精制后产品纯度达99.82％，单杂小于0.1％。CN113801099ACN113801099A权利要求书1/1页1.一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤：(1)以异烟酸为起始原料，醋酸作为溶剂，与双氧水反应生成中间体1异烟酸‑氮氧化物；(2)中间体1异烟酸‑氮氧化物在浓硫酸催化下与甲醇回流反应，生成中间体2异烟酸甲酯‑氮氧化物；(3)中间体2异烟酸甲酯‑氮氧化物与水合肼在甲醇中回流反应，生成中间体3异烟肼‑氮氧化物；(4)中间体3异烟肼‑氮氧化物在甲醇钠的催化下与4‑氰基吡啶回流反应，生成中间体4；(5)向中间体4中依次加入N,N‑二异丙基乙胺DIPEA、三甲基腈硅烷TMSCN、N,N‑二甲基氨基甲酰氯，中间体4与三甲基氰硅烷反应引入氰基生成中间体5，(6)中间体5在无机酸作用下，以2‑丁醇做溶剂，在70‑90℃下关环生成目标产物托匹司他。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为70‑100℃，反应时间为6‑10h；异烟酸与溶剂的质量体积比为(10‑30)：100，单位：g/mL；异烟酸与双氧水的质量比为(10‑30)：(40‑70)；反应结束后加入丙酮析晶。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，中间体1与甲醇的的质量体积比为(5‑20)：80，单位：g/mL；中间体1与浓硫酸的质量比为(5‑20)：(4‑6)；反应温度为50‑70℃，反应时间为6‑10h；反应结束后，用碳酸钠调至碱性，过滤后，滤液蒸干，用二氯甲烷溶解，在用碳酸钠溶液洗涤，再次蒸干得到中间体2；优选的，用碳酸钠调至pH为7‑10，碳酸钠溶液为5％的碳酸钠水溶液。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，中间体2与水合肼的质量比为(8‑15)：(4‑9)，中间体2与甲醇的的质量体积比为(8‑15)：80，单位：g/mL。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为50‑70℃，反应时间为4‑8h；反应结束后降温至0‑5℃，析晶1‑4h，然后干燥得中间体3。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，中间体3与甲醇钠的质量比为(5‑10)：(0.01‑0.5)，中间体3与4‑氰基吡啶的质量比为(5‑10)：(4‑8)；甲醇做溶剂，中间体3与甲醇的质量体积比为(5‑10)：(50‑70)，单位：g/mL；反应温度为50‑70℃，反应时间为3‑7h；反应结束后加水析晶。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，中间体4与N,N‑二异丙基乙胺DIPEA的质量比为(4‑8)：(4.01‑8.05)，中间体4与三甲基氰硅烷的质量比为(4‑8)：(1.8‑5)，中间体4与N,N‑二甲基氨基甲酰氯的质量比为(4‑8)：(1.5‑5.5)。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，DMF做溶剂，中间体4与DMF的质量体积比为(4‑8)：(20‑40)，单位：g/mL；反应温度为30‑60℃，反应时间为4‑8h；反应结束后加碳酸氢钠水溶液析晶，水洗，乙醇淋洗后得中间体5。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，中间体5与无机酸的质量比为：(4‑8)：(1‑3)；中间体5与2‑丁醇的质量体积比为：(4‑8)：(30‑50)，单位：g/mL。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，无机酸为磷酸、硫酸或多聚磷酸；反应温度为75‑85℃，反应时间为3‑7h。2CN113801099A说明