一种吡咯替尼的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115974842A(43)申请公布日2023.04.18(21)申请号202310069829.6(22)申请日2023.02.07(71)申请人苏州宝圣医药科技有限公司地址215299江苏省苏州市吴江区江陵街道龙桥路1368号(72)发明人魏海洋许成浩齐鹏李迪(74)专利代理机构北京道隐专利代理事务所(普通合伙)16159专利代理师陈志伟(51)Int.Cl.C07D401/14(2006.01)权利要求书2页说明书4页附图1页(54)发明名称一种吡咯替尼的制备方法(57)摘要本发明公开了一种吡咯替尼的制备方法，直接采用了市场上可以买到的(R)‑2‑甲酰基吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯做原料，绕开了中间体(R)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑甲醛的合成，避免了消旋、纯化困难和收率低等问题，而且，使用(R)‑2‑甲酰基吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯(5)做WittingHorner反应，在冰水浴和钠氢条件下，收率显著提高，总收率为56％。CN115974842ACN115974842A权利要求书1/2页1.一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：步骤一：(2‑((4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基)氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)氨基)‑2‑氧代乙基)膦酸二乙酯的合成；步骤二：(R,E)‑2‑(3‑((4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基)氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)氨基)‑3‑氧代丙‑1‑烯‑1‑基)吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯的合成；步骤三：(R,E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基)氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑(吡咯烷‑2‑基)丙烯酰胺的合成；步骤四：(R,E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基)氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑(1‑甲基吡啶‑2‑基)丙烯酰胺的合成；步骤五：(R,E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基)氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑(1‑甲基吡啶‑2‑基)丙烯酰胺二马来酸盐的合成。2.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤一的具体操作步骤为：将羰基二咪唑加入到四氢呋喃中，氩气保护下加热至40℃，再滴加2‑(二乙氧基磷酰基)乙酸的四氢呋喃溶液，反应液在40℃下搅拌1小时后，再将2‑(二乙氧基磷酰基)乙酸固体加入到反应液中，40℃下反应过夜，反应液减压浓缩，碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，用乙酸乙酯/乙醇打浆，过滤得到黄色固体。3.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤二的具体操作步骤为：将(2‑((4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基)氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)氨基)‑2‑氧代乙基)膦酸二乙酯加入四氢呋喃中，冰水浴冷却，加入钠氢，0℃下搅拌1小时后，滴加(R)‑2‑甲酰基吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯的四氢呋喃溶液，保持0℃搅拌1小时，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到白色固体。4.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤三的具体操作步骤为：将(R,E)‑2‑(3‑((4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基)氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)氨基)‑3‑氧代丙‑1‑烯‑1‑基)吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯(6)溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，反应液在室温下反应3小时，减压浓缩，得到棕色油状粗品(R,E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基)氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑(吡咯烷‑2‑基)丙烯酰胺，直接用于下一步反应。5.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤四的具体操作步骤为：将(R,E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基)氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑(吡咯烷‑2‑基)丙烯酰胺溶解于甲醇中，加入甲醛，反应液室温下搅拌过夜，浓缩得到残余物，加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，用乙酸乙酯/乙醇重结晶，得到黄色固体(R,E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基)氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑(1‑甲基吡啶‑2‑基)丙烯酰胺。6.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤五的具体操作步骤为：将(R,E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑(