一种吡咯替尼中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110724086A(43)申请公布日2020.01.24(21)申请号201911172363.2(22)申请日2019.11.26(71)申请人山东铂源药业有限公司地址251400山东省济南市济阳县济北经济开发区强劲街(72)发明人赵孝杰苏曼(74)专利代理机构济南诚智商标专利事务所有限公司37105代理人韩百翠(51)Int.Cl.C07D209/48(2006.01)权利要求书1页说明书2页(54)发明名称一种吡咯替尼中间体的合成方法(57)摘要本发明公开了一种吡咯替尼中间体的合成方法。该方法由2-氟-5-硝基苯酚和邻苯二甲酰亚胺在水溶液中敷酸剂的存在下反应生成N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺。本发明的合成方法后处理简单，产品纯度高，收率高，环境友好，适宜于工业化生产。CN110724086ACN110724086A权利要求书1/1页1.一种吡咯替尼中间体的合成方法，所述吡咯替尼中间体为N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺，其特征是，向反应容器中加入2-氟-5-硝基苯酚、邻苯二甲酰亚胺、水和敷酸剂，20-40℃搅拌反应3-5小时，然后降温析出产物，水洗滤饼，烘干，得N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺。2.如权利要求1所述的一种吡咯替尼中间体的合成方法，其特征是，所述敷酸剂为碳酸钾或者碳酸钠。3.如权利要求1所述的一种吡咯替尼中间体的合成方法，其特征是，所述烘干温度为60-65℃。4.如权利要求1所述的一种吡咯替尼中间体的合成方法，其特征是，所述2-氟-5-硝基苯酚和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：0.9-1.2。5.如权利要求1-4中任意一项所述的一种吡咯替尼中间体的合成方法，其特征是，所述2-氟-5-硝基苯酚和和敷酸剂的摩尔比为1：0.9-1.2。2CN110724086A说明书1/2页一种吡咯替尼中间体的合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种吡咯替尼中间体(N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺)的合成方法，属于医药技术领域。背景技术[0002]吡咯替尼是新一代抗HER2治疗靶向药，其机制是泛-ErbB受体的、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。具有全能、强效的抗肿瘤作用。与上一代抗HER2药物如曲妥珠单抗相比，吡咯替尼可直接作用于HER2通路的酪氨酸激酶区，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路；与其他小分子抗HER2药物如拉帕替尼相比，吡咯替尼靶点更全面，且对靶点造成不可逆抑制，更强效地抑制肿瘤生长；与另一小分子抗HER2药物来那替尼相比，吡咯替尼生物利用度更高，因此对肿瘤细胞的抑制强度更高，且安全性更好。也就是说，无论在药物机制或疗效上，吡咯替尼都优于目前其他已上市的HER2药物。[0003]N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺是吡咯替尼合成过程中的一个重要的中间体，由于吡咯替尼是一种新研发的药品，对于吡咯替尼中间体N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺的研究报道较少，根据文献报道只有一种合成方法，合成路线如下所示。[0004][0005]该合成路线以2-氨基-5-硝基苯酚和邻苯二甲酸酐为原料制备得到N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺。该路线在生产过程用到大量的醋酸，对环境污染较为严重，其次是收率较低，不适宜于工业化生产。发明内容[0006]本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种吡咯替尼中间体(N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺)的合成方法。该方法由2-氟-5-硝基苯酚和邻苯二甲酰亚胺在水溶液中敷酸剂的存在下反应生成N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺。本发明的合成方法后处理简单，产品纯度高，收率高，环境友好，适宜于工业化生产。[0007]本发明的技术方案是：一种吡咯替尼中间体(N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺)的合成方法，其特征是，向反应容器中加入2-氟-5-硝基苯酚、邻苯二甲酰亚胺、水和敷酸剂，20-40℃搅拌反应3-5小时，然后降温析出产物，水洗滤饼，烘干，得N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺。3CN110724086A说明书2/2页[0008]反应方程式如下所示：[0009][0010]所述敷酸剂优选为碳酸钾或者碳酸钠。[0011]所述烘干温度为60-65℃。[0012]所述2-氟-5-硝基苯酚和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：0.9-1.2。[0013]所述2-氟-5-硝基苯酚和和敷酸剂的摩尔比为1：0.9-1.2。[0014]