一种尼洛替尼游离碱的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114853734A(43)申请公布日2022.08.05(21)申请号202210665426.3(22)申请日2022.06.14(71)申请人海南鑫开源医药科技有限公司地址570311海南省海口市秀英区药谷二横路8号1号楼(72)发明人夏中宁何瑞勋(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227专利代理师张柳(51)Int.Cl.C07D401/14(2006.01)A61P35/02(2006.01)权利要求书3页说明书10页附图3页(54)发明名称一种尼洛替尼游离碱的制备方法(57)摘要本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种尼洛替尼游离碱的制备方法，包括以下步骤：将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、第一有机溶剂和缚酸剂混合，进行反应，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱；所述第一有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈中的至少一种。本发明提供的制备方法采用特定的第一有机溶剂作为反应溶剂，最终得到的尼洛替尼游离碱的收率较高。同时，本发明提供的制备方法操作简单，反应条件温和，成本较低，有较好的应用于工业化生产的前景。CN114853734ACN114853734A权利要求书1/3页1.一种尼洛替尼游离碱的制备方法，包括以下步骤：将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、第一有机溶剂和缚酸剂混合，进行反应，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱；所述第一有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈中的至少一种；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：将具有式Ⅴ所示结构的化合物和4‑甲基‑1H‑咪唑在催化剂、助催化剂和混合缚酸剂的作用下，进行缩合反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钯或碘化银；所述助催化剂包括8‑羟基喹啉、2,6‑二甲基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、N‑甲基吗啉、N‑乙基吗啉、1,5‑二氮杂二环[4.3.0]壬‑5‑烯、1,8‑二氮杂双环(5.4.0)十一‑7‑烯或1,4‑二氮杂二环[2.2.2]辛烷；所述混合缚酸剂包括组分a和组分b；所述组分a包括氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；所述组分b包括三乙胺、二乙胺或二异丙基乙胺；所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和4‑甲基‑1H‑咪唑的摩尔比为1：1～2.5；所述催化剂与具有式Ⅴ所示结构的化合物的摩尔比为0.1～0.5：1。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在第二有机溶剂中进行；2CN114853734A权利要求书2/3页所述第二有机溶剂包括二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺；所述第二有机溶剂与具有式Ⅴ所示结构的化合物的摩尔比为25～40：1；所述缩合反应的温度为138～142℃，时间为10～12h；所述缩合反应后，还包括：降温至20～30℃，将缩合反应后的产物溶液与去离子水混合，采用萃取溶剂进行萃取，萃取后的有机相用去离子水进行洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经柱层析纯化，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；所述萃取溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷和氯仿中的至少一种；所述柱层析纯化采用的洗脱剂包括二氯甲烷、甲醇、石油醚和乙酸乙酯中的至少一种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：将具有式Ⅳ所示结构的化合物和氯代试剂在第三有机溶剂中反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氯代试剂包括五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜或草酰氯；所述具有式Ⅳ所示结构的化合物和氯代试剂的摩尔比为1：1～5；所述第三有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷、DMSO、DMF和氯仿中的至少一种；所述第三有机溶剂与所述具有式Ⅳ所示结构的化合物的摩尔比为40～50：1。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20～50℃，时间为1～4h；所述反应后，还包括：真空浓缩。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂与所述具有式Ⅱ所示结构的化合物的摩尔比为50～100：1。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在催化剂的条件下进行；所述催化剂包括DMAP；所述具有式Ⅱ所示结构的化合物与所述催化剂的摩尔比为1：0.03～0.1；所述缚酸剂包括碳酸钾，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、三乙胺和DIPEA中的至少一种；所述反应的pH值为8～9；所述反应的温度为20～30℃，时间为10～15h。10.根据权利要求1所述