一种氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的纯化方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN116003317A(43)申请公布日2023.04.25(21)申请号202310136743.0(22)申请日2023.02.20(71)申请人宁波见睿新材料有限公司地址315000浙江省宁波市高新区沧海路189弄2号9号楼A13(72)发明人李明霞潘亚麟褚长虎胡隆胜李延博卡尔·科内利斯·布莱延伯格(51)Int.Cl.C07D213/80(2006.01)C07D213/803(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种氯化吡啶3-甲酸胆碱酯的纯化方法(57)摘要本发明提供了一种式I所示的氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯的纯化方法，本发明的方法操作简单，产品收率高，纯度也高，非常适合工业化生产。CN116003317ACN116003317A权利要求书1/1页1.一种纯化如下式I所示的氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：（1）将式I所示的氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯溶解在水中，（2）控制溶液的pH值至5‑7，（3）冷却步骤（2）所得溶液的温度至0‑10℃，从而形成式I所示的氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯的固体沉淀物，（4）过滤并干燥步骤（3）所得固体沉淀物，（5）如果需要，重复步骤（1）‑（4）一至两次。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中水的温度控制在30‑60℃。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中水的温度控制在50‑60℃。4.根据权利要求1‑3所述的方法，其特征在于，步骤（2）中将溶液的pH值控制在5.5‑6.0。5.根据权利要求1‑4所述的方法，其特征在于，步骤（3）中将温度冷却至0‑10℃。6.根据权利要求1‑5所述的方法，其特征在于，步骤（3）中将温度冷却至0‑5℃。2CN116003317A说明书1/3页一种氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯的纯化方法技术领域[0001]本发明属于化学制药领域，具体涉及一种氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯的纯化方法。背景技术[0002]胆碱是生物膜的重要组成部分，也是胆碱能神经元中的乙酰胆碱的前体。胆碱功能众多，包括能够促进脑发育，提高记忆能力，促进脂肪代谢和体内转甲基代谢，降低血清胆固醇等。[0003]在胆碱结构的基础上，人类又开发出了一系列的胆碱酯衍生物。美国专利US3337569A公开了如下式I所示的具有舒张血管的功效的氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯化合物及其制备方法，[0004]该专利公开了在反应结束后，将式I的化合物在乙醇‑乙醚的混合溶剂中重结晶两次，一方面，该纯化方法使用到乙醇‑乙醚的混合有机溶剂，容易导致最终产品的有机残溶不达标，另一方面，该纯化方法虽然采用了两次重结晶，但是纯化效果不佳，产品纯度仅有98%左右，单杂含量大于0.5%，无法达到药用要求。[0005]此外，中国专利CN108329220A公开了另一种制备氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯化合物的方法，首先将吡啶‑3‑甲酸与氯代试剂反应，反应结束后浓缩反应液，接着加入2‑氯乙醇进行反应，接着再浓缩，浓缩物用水溶解后，再用二氯甲烷进行多次萃取，有机相浓缩至干后再用THF溶解，再与三甲胺的THF溶液反应，得到终产物氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯。按照该专利公开的方法制备得到的产品纯度不理想，仅有96%左右，无法达到药用要求。[0006]因此，仍需开发一种氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯化合物的纯化方法，以满足其制药需求。发明内容[0007]针对现有技术制备得到的如下式I所示的氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯化合物纯度低，无法满足制药需求的技术问题，[0008]本发明提供了一种纯化氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯化合物的方法，该方法操作简便，能保证产品的高纯度和高收率，非常适合工业化生产。3CN116003317A说明书2/3页[0009]本发明是通过如下技术方案实现的：本发明提供了一种纯化如下式I所示的氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯化合物的方法，[0010]所述方法包括如下步骤：（1）将式I所示的氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯溶解在水中，（2）控制溶液的pH值至5‑7，（3）冷却步骤（2）所得溶液的温度，从而形成式I所示的氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯的固体沉淀物，（4）过滤并干燥步骤（3）所得固体沉淀物。[0011]在一个优选的技术方案中，步骤（1）中水的温度控制在30‑60℃。[0012]在一个更优选的技术方案中，步骤（1）中水的温度控制在50‑60℃。[0013]发明人经研究对比发现，将式I所示的氯化吡啶3‑甲酸胆碱酯溶解在温度为50‑60℃的水中，相比溶解在温度为50℃以下的水中，在保证产品收率的同时，更能提高产品的纯度。[0014]在一个优选的技术方案中，步骤（2）中将溶液的pH值控制在5.5‑6.0。可以往步骤（1）所得溶液中加入酸，例如盐酸，硫酸，醋酸等，调节溶液的