一种头孢中间体的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN116003438A(43)申请公布日2023.04.25(21)申请号202211707805.0C07D501/06(2006.01)(22)申请日2022.12.28(71)申请人广药白云山化学制药(珠海)有限公司地址519180广东省珠海市斗门区珠峰大道西六号316室申请人广州白云山医药集团股份有限公司白云山化学制药厂(72)发明人李庆林辉吴俏蕾关晴刁富城刘丹青(74)专利代理机构广州骏思知识产权代理有限公司44425专利代理师卢娟(51)Int.Cl.C07D501/34(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种头孢中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种头孢中间体的制备方法，包括以下步骤：S1：将7‑AMCA和AE‑活性酯加入反应体系中，调节所述反应体系的pH至6.5～10.5后，在5～30℃反应；S2：反应结束后，调节所述反应体系的pH值，结晶，养晶，过滤，洗涤，干燥，得到所述头孢中间体。本发明所述的一种头孢中间体的制备方法，重量收率可以达到150％以上，产品纯度达98％以上，具有工艺简单、条件温和、操作方便、污染小、能耗低、适合于产业化生产、易于进行溶剂回收等优点。CN116003438ACN116003438A权利要求书1/1页1.一种头孢中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将7‑AMCA和AE‑活性酯加入反应体系中，调节所述反应体系的pH至6.5～10.5后，在5～30℃反应；S2：反应结束后，调节所述反应体系的pH值，结晶，养晶，过滤，洗涤，干燥，得到所述头孢中间体。2.根据权利要求1所述的一种头孢中间体的制备方法，其特征在于，在所述S1中，调节所述反应体系的pH时，采用的碱为甲胺、乙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、三丙基胺、N，N‑二甲苯胺、1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、四甲基胍、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、氨水、碳酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的一种头孢中间体的制备方法，其特征在于，所述反应体系为水和丙酮的混合溶剂，所述水和所述丙酮的体积比为1：0.10～1:5.00。4.根据权利要求1所述的一种头孢中间体的制备方法，其特征在于，在所述S1中，采用碱调节所述pH，所述7‑AMCA与所述碱的重量体积比为1：0.10～1：3.5。5.根据权利要求1所述的一种头孢中间体的制备方法，其特征在于，所述7‑AMCA与所述AE‑活性酯的重量体积比为1：1.05～1：2.85。6.根据权利要求1所述的一种头孢中间体的制备方法，其特征在于，在所述S2中，调节所述反应体系的pH时，采用的试剂为甲酸、乙酸、丙酸、碳酸、磷酸、盐酸、硫酸、乳酸、硼酸、氢溴酸中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的一种头孢中间体的制备方法，其特征在于，在所述S2中，调节所述反应体系的pH值，包括以下步骤：先调节pH值至3.5～7.0，加水过滤后，再调节滤液pH值至2.0～3.0。8.根据权利要求1所述的一种头孢中间体的制备方法，其特征在于，结晶时，温度为0～20℃。9.根据权利要求3所述的一种头孢中间体的制备方法，其特征在于，所述水和所述丙酮的体积比为1：2.50。2CN116003438A说明书1/4页一种头孢中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种药物制备领域，特别是涉及一种头孢中间体的制备方法。背景技术[0002]头孢泊肟酯化学名为(6R,7R)‑7‑[(2Z)‑(2‑氨基‑4‑噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰胺基]‑3‑(甲氧基甲基)‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂二环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸1‑[[(1‑甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯，是日本三共公司研发的广谱头孢类抗菌剂前药，其结构特征是头孢菌素骨架3‑位连有甲氧甲基，4‑位羧酸上有乙基异丙基碳酸酯基，这两个取代基的存在使得它具有良好的口服吸收性。7‑位连有甲氧亚氨噻唑基，与其抗革兰氏阴性菌活性以及耐β‑内酰胺酶密切相关。乙基异丙基碳酸酯基中有一个不对称碳原子，使得头孢泊肟酯形成两种非对映异构体，均为有效成分。口服后经肠壁酯酶迅速水解为具有抗菌活性的头孢泊肟，1989年首次在日本上市，对临床常见致病菌引起的各种感染均有较好疗效。[0003]合成头孢泊肟酯的关键中间体头孢泊肟酸的化学名为(6R,7R)‑7‑[2‑(2‑氨基‑4‑噻唑基)‑(Z)‑2‑(甲氧亚氨基)乙酰氨基]‑3‑甲氧甲基‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑甲酸，其质量是影响头孢泊肟酯原料药质量的关键因素之一。目前尚没有工业化生产头孢泊肟酯的关键中间体头孢泊肟酸的方法。发明内容[0004]基于此，本发明的目的在于，提供一种头孢