一种头孢维星中间体及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111763221A(43)申请公布日2020.10.13(21)申请号202010756401.5(22)申请日2020.07.31(71)申请人重庆医药高等专科学校地址401331重庆市沙坪坝区大学城中路82号(72)发明人李舒涛郭胜超何东贤邵倩刘艳(74)专利代理机构重庆天成卓越专利代理事务所(普通合伙)50240代理人谭春艳(51)Int.Cl.C07D513/04(2006.01)权利要求书2页说明书10页(54)发明名称一种头孢维星中间体及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种头孢维星中间体及其制备方法，包括以下步骤：1)中间体异构化物与臭氧反应得到中间体醋酸酯化合物的步骤，2)中间体醋酸酯化合物经过还原得到中间体羟基化物的步骤，与现有步骤相比，在合成到本发明的中间体时，采用一锅法的方法制备，降低操作的难度。由于头孢母核稳定性较差，本发明通过反应条件的严格控制，使得反应的选择性提高，最终使得反应收率高，产品质量好。CN111763221ACN111763221A权利要求书1/2页1.一种头孢维星中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)中间体异构化物与臭氧反应得到中间体醋酸酯化合物的步骤，反应式为：2)中间体醋酸酯化合物经过还原得到中间体羟基化物的步骤，反应式为：2.根据权利要求1所述头孢维星中间体的制备方法，其特征在于，臭氧氧化和还原采用一锅法制备，具体步骤为：臭氧化，容器中加入臭氧化反应溶剂和中间体异构化物，氮气保护，搅拌，降温至温度低于-70℃，通入臭氧至反应完全，然后通入氮气赶走体系内的臭氧气体，至体系无臭氧残留；还原，加入醋酸和溶剂，控制温度-60℃以下，加入溶剂和水配成的硼氢化钠溶液，搅拌反应至反应完全，反应完后，加入焦亚硫酸钠，搅拌，静置分层，有机层保留，水层加入二氯甲烷提取，合并有机层，调节pH5-6，加水和盐水洗涤，减压浓缩至固体析出，过滤，洗涤干燥得到产品。3.根据权利要求1所述头孢维星中间体的制备方法，其特征在于：所述臭氧化反应溶剂为二氯甲烷与异丙醇、THF、丙酮中的一种的混合液。4.根据权利要求3所述头孢维星中间体的制备方法，其特征在于：还原时加入的溶剂为异丙醇或四氢呋喃或丙酮。5.根据权利要求1-4任一项所述头孢维星中间体的制备方法，其特征在于：中间体异构化物与硼氢化钠的摩尔比为1:1.01-1.5。2CN111763221A权利要求书2/2页6.一种头孢维星中间体，其特征在于，结构式为：7.一种头孢维星中间体，其特征在于，结构式为：3CN111763221A说明书1/10页一种头孢维星中间体及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种医药中间体，特别涉及一种头孢维星中间体及其制备方法。背景技术[0002]头孢维星是第三代头孢菌素类药物，其分子结构为：[0003][0004]头孢维星于1994年由SmithklineBeecham公司首次合成成功，但合成成本较高，后来由辉瑞开发成宠物专用药，于2006年首次在欧盟允许用于猫、狗的皮肤感染治疗，直到2008年美国才允许用于猫、狗的皮肤和软组织感染治疗，与已经应用的三种头孢菌素(头孢拉定、头孢泊肟酯、头孢噻呋)药物相比，头孢维星具有更好的抗菌活性，更高的生物利用度和更长的消除半衰期。[0005]头孢维星的制备，Pfizer公司已公布的制备方法，是以青霉素G为原料，首先用氯甲酸苄酯保护2位羟基，然后依次对4位羟基进行臭氧化、环氧化，并催化氢化脱除CBZ保护基，然后经开环胺化、酰胺化等8步反应制得头孢维星。该方法存在路线长，收率低，反应条件苛刻，环保要求高，操作难度大的问题。为此申请人设计了新的头孢维星的制备方法。发明内容[0006]针对上述技术问题，本发明的第一目的在于提供一种头孢维星的中间体的制备方法，本发明的第二目的在于提供用于制备头孢维星的中间体。[0007]为了实现上述第一目的，本发明提供了一种头孢维星中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)中间体异构化物与臭氧反应得到中间体醋酸酯化合物的步骤，反应式为：4CN111763221A说明书2/10页[0008][0009]2)中间体醋酸酯化合物经过还原得到中间体羟基化物的步骤，反应式为：[0010][0011]中间体羟基化物再经过后续设计的步骤，最终得到头孢维星。[0012][0013]中间体异构化物的制备为：以中间体开环重排物为原料，异构化反应得到中间体异构化物，反应式为：5CN111763221A说明书3/10页[0014][0015]所述中间体开环重排物的合成为：中间体氧化物经过开环重排得到中间体开环重排物，反应式为：[0016][0017]中间体氧化物的合成为：以青霉素钾盐为原料，与对硝基苄