毛兰素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113288886A(43)申请公布日2021.08.24(21)申请号202110446976.1(22)申请日2021.04.25(71)申请人南方医科大学地址510515广东省广州市白云区沙太南路1023号-1063号(72)发明人李晓娟郑洁煌邹斌华邓文德(74)专利代理机构广州新诺专利商标事务所有限公司44100代理人周端仪(51)Int.Cl.A61K31/09(2006.01)A61P19/10(2006.01)A61P35/04(2006.01)A61P29/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图5页(54)发明名称毛兰素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用(57)摘要本发明涉及毛兰素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用。本发明经过试验证明，低剂量毛兰素能显著抑制RANKL及乳腺癌诱导的小鼠破骨细胞生成和骨吸收活性；同时低剂量毛兰素可抑制乳腺癌骨转移病人的破骨前体细胞生成多核破骨细胞，使其可以作为一个破骨细胞分化抑制剂类药物，用于破骨细胞分化抑制剂所治疗疾病。本发明为毛兰素提供了一种新用途，也为骨破坏相关疾病及肿瘤诱导骨破坏等疾病的治疗提供了新的思路。CN113288886ACN113288886A权利要求书1/1页1.毛兰素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，所述毛兰素化学结构如下：2.根据权利要求1所述的毛兰素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，其特征在于：所述的破骨细胞分化抑制剂为治疗双磷酸盐、地诺单抗临床适应症的药物。3.根据权利要求1所述的毛兰素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，其特征在于：所述的破骨细胞分化抑制剂为抗绝经后骨质疏松药物、抗肿瘤转移骨破坏药物、抗炎症性骨破坏药物。4.根据权利要求1所述的毛兰素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，其特征在于：所述的破骨细胞分化抑制剂药物剂型包括胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、注射剂或膏剂。5.根据权利要求1所述的毛兰素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，其特征在于：所述的破骨细胞分化抑制剂包括活性成分毛兰素和医学上可接受的药用辅料。6.根据权利要求1所述的毛兰素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，其特征在于：所述的破骨细胞分化抑制剂的给药途径包括口服、舌下、静脉或经皮。2CN113288886A说明书1/5页毛兰素在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用技术领域[0001]本发明涉及药物领域，特别是毛兰素的一种新的药物用途。背景技术[0002]在维持骨重建的过程中，破骨细胞(Osteoclast,OCs)介导的骨吸收和成骨细胞(Osteoblast,OBs)介导的骨形成之间保持动态平衡。但雌激素缺乏、炎症因子升高、肿瘤细胞转移至骨等因素会导致体内破骨细胞过度活化，而导致比如骨质疏松、类风湿性关节炎、骨髓炎、牙周炎、肿瘤骨转移等骨破坏的加重。[0003]破骨细胞相关骨破坏人群十分庞大，仅骨质疏松和类风湿性关节炎全世界就有数亿病人。近年来，随着人口老龄化的到来，骨质疏松症患病人群基数越发庞大，发病率和死亡率迅速攀升。根据国际骨质疏松基金会调研结果表明：现今中国地区骨质疏松发病率约为7％，其中大约50周岁的中国女性患病率高达50％。估计从2020‑2050年，中国骨质疏松患病人数将高达2.9亿人次。骨质疏松症严重影响人群的生存质量及预期寿命的同时也给患者家庭及社会带来沉重的经济压力和医疗负担。[0004]此外，超过3/4乳腺癌、前列腺癌、多发骨髓瘤和肺癌等在疾病进展后期发生骨转移。据报导，83％乳腺癌患者首发转移部位为骨；而乳腺癌死亡患者中超过90％发生了骨转移。肿瘤细胞转移入骨髓后沉积在骨组织中，与骨微环境中的成骨细胞、骨基质细胞和破骨细胞等细胞相互作用以及释放一系列细胞因子、生长因子等，通过RANKL及非RANKL依赖信号通路诱导破骨细胞过度激活，最终造成溶骨性病变、引发病人剧烈疼痛和病理性骨折，这严重降低病人的活动能力和生活质量。[0005]炎症性骨破坏包括类风湿性关节炎(RA)、银屑病、牙周炎等引起的骨关节病等，其中RA在全世界已有数亿病人。RA病人的关节滑膜组织中的RANKL表达升高可导致破骨细胞过度激活；此外RA中炎症因子TNF‑α的表达增高进一步持续激活破骨细胞的形成。这导致病人骨质丢失严重，甚至关节变形而致残。[0006]由于破骨细胞相关骨破坏患者基数十分庞大，且骨破坏严重降低了病人的生活质量，研发能有效抑制骨破坏药物变得十分迫切。而靶向破骨细胞分化能有效抑制破骨细胞过度活化，是治疗骨破坏的有效策略。比如靶向破骨细胞药物最早批准应用于绝经期骨质疏松；此外，抑制破骨细胞生成相关分子比如c‑Src、RANKL等可以抑制骨转移病人的肿瘤转移和骨破坏。然而，现今特异靶向破骨细胞的上市药物