作为CFTR增效剂的双环异杂芳基衍生物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110300589A(43)申请公布日2019.10.01(21)申请号201780086700.9阿特利·托拉伦森(22)申请日2017.12.14詹姆斯·约翰·穆苏拉吉亚·阿尔德林·丹尼(30)优先权数据克里斯托夫·沃尔夫冈·查普夫62/435,2532016.12.16US伊凡·维克托罗维奇·叶夫列莫夫(85)PCT国际申请进入国家阶段日(74)专利代理机构上海胜康律师事务所312632019.08.16代理人李献忠张静(86)PCT国际申请的申请数据(51)Int.Cl.PCT/US2017/0663172017.12.14A61K31/519(2006.01)(87)PCT国际申请的公布数据A61K31/4162(2006.01)WO2018/112149EN2018.06.21C07D487/04(2006.01)A61P11/00(2006.01)(71)申请人囊性纤维化基金会治疗公司地址美国马里兰州(72)发明人约瑟夫·沃尔特·斯特罗巴赫大卫·克里斯多夫·林伯格约翰·保罗·马提亚斯权利要求书8页说明书79页(54)发明名称作为CFTR增效剂的双环异杂芳基衍生物(57)摘要本发明涉及1,3-二取代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺衍生物、5,7-二取代-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物或5,7-二取代-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物及其药学上可接受的盐。所述化合物是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的增效剂。本发明还公开了包含该化合物，任选与其他治疗剂组合的药物组合物，以及通过施用所述化合物加强在哺乳动物(包括人)中的CFTR的方法。这些化合物可用于治疗囊性纤维化(CF)、哮喘、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、便秘、糖尿病、干眼症、胰腺炎、鼻窦炎、干燥综合征和其他CFTR相关疾病。CN110300589ACN110300589A权利要求书1/8页1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐；其中，Y是含有1至4个杂原子的5元杂芳基，所述杂原子中的每一个独立地选自N、O和S(O)n；其中所述杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基中的每一个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；Z是苯基，其任选被1-3个卤素取代；R1a和R1b各自独立地选自：-H，-OH，卤素，任选被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基中的每一个独立地选自卤素、-OH、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基和包含1-3个杂原子的4-7元杂环烷基，所述杂原子中的每一个独立地选自N、O和S(O)n，任选被1-3个取代基取代的C3-C7环烷基，所述取代基中的每一个独立地选自-OH、卤素和C1-C6烷基，和包含1-3个杂原子的4-7元杂环烷基，所述杂原子中的每一个独立地选自N、O和S(O)n；并且其中所述4-7元杂环烷基任选被1-3个取代基取代，所述取代基中的每一个独立地选自-OH、卤素和C1-C6烷基；1a1b或R和R与它们所连接的碳一起形成C3-C7环烷基或包含1-3个杂原子的4-7元杂环烷基，所述杂原子中的每一个独立地选自N、O和S(O)n；并且其中所述C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基任选被1-3个取代基取代，所述取代基中的每一个独立地选自-OH、卤素和C1-C6烷基；并且n每次出现时独立地为0、1或2。1a1b2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R和R中的一者是C1-C6烷基，另一者是-H。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y-Z部分选自：2CN110300589A权利要求书2/8页4.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选被一个或两个氟或氯取代的苯基。5.一种式II化合物或其药学上可接受的盐；其中，W是含有1至3个杂原子的5至6元杂芳基，所述杂原子中的每一个独立地选自N、O和S3(O)n；并且其中所述杂芳基任选被1至3个R取代；Y是含有1至4个杂原子的5元杂芳基，所述杂原子中的每一个独立地选自N、O和S(O)n；其中所述杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基中的每一个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；Z是C1-C6烷基或苯基；其中所述苯基任选被1至3个卤素取代；R1a和R1b各自独立地选自：-H，-OH，卤素，任选被1-3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基中的每一个独立地选自卤素、-OH、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷基和包含1-3个杂原子的4-7元杂环烷基，每一个杂原子独立地选自N、O和S(O)n，任选被1-3个取代基取代的C3-C7环烷基，所述取代基中的每一个独立地选自-OH、卤素和C1-C6烷基；和