嘧啶并环类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115991716A(43)申请公布日2023.04.21(21)申请号202211273331.3A61K31/5377(2006.01)(22)申请日2022.10.18A61P35/00(2006.01)A61P35/02(2006.01)(66)本国优先权数据202111214338.32021.10.19CN(71)申请人中国药科大学地址211198江苏省南京市江宁区龙眠大道639号(72)发明人陈亚东段云鑫程浩东庄丽丽夏佳玮陆涛(74)专利代理机构南京苏高专利商标事务所(普通合伙)32204专利代理师刘杨(51)Int.Cl.C07D519/00(2006.01)C07D495/04(2006.01)权利要求书12页说明书39页(54)发明名称嘧啶并环类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用(57)摘要本发明公开了一种嘧啶并环类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用。该化合物结构如式I，该嘧啶并环类化合物衍生物涉及所述化合物药学上可接受的盐或立体异构体。该嘧啶并环类化合物及其衍生物对ATR具有高效的抑制作用，可用于制备治疗与ATR介导相关疾病的药物。所制备药物在分子水平和细胞水平均可以发挥药效，同时化合物具有代谢稳定性，利于成药，解决了现有药物疗效不佳、用药剂量高、毒性大等问题。此外，该类化合物合成方法适用性广，操作简便。CN115991716ACN115991716A权利要求书1/12页1.一种嘧啶并环类化合物及其衍生物，其特征在于，具有式I的结构，所述衍生物为所述嘧啶并环类化合物的药学上可接受的盐或立体异构体：其中：X选自O、S或N(R1)；111L选自单键、‑CH2‑、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑((SO)＝NR)‑、‑S(O2)‑、‑C(O)‑、‑N(R)‑、‑N11111(R)‑CH2‑、‑CH＝CH‑、‑C≡C‑、‑N(R)‑C(O)‑、‑C(O)‑N(R)‑、‑S(O2)N(R)‑、‑N(R)S(O2)‑、‑N(R1)C(O)N(R1)‑、‑N＝S(O)R1‑或‑P(O)R1‑；L2选自单键、‑O‑或‑N(R1)‑；1B选自氢或C1‑C6烷基；22B选自C6‑C10芳基或C5‑C10芳杂基，所述C6‑C10芳基或C5‑C10芳杂基被一个或多个R取代或者未取代；334B选自氢、卤素、氰基、羟基、‑NRR、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C10杂环烷氧基、C3‑C6环烷基、C3‑C10杂环烷基、C4‑C10杂环烯基、C6‑C10芳基或C5‑C10芳杂基；其中，所述C1‑C6烷基、C6‑5C10芳基或C5‑C10芳杂基被一个或多个R取代或者未取代；1R选自氢或C1‑C6烷基；2R选自氢、卤素、氰基、羟基、氧代、C1‑C6烷基、‑S‑C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷34基、C1‑C6卤代烷氧基、羟基取代的C1‑C6烷基、氨基取代的C1‑C6烷基或NRR；3434R、R彼此独立地选自氢、C1‑C6烷基酰基或C1‑C6烷基；或者NRR环合形成5‑7元环胺基团，所述5‑7元环胺基团被C1‑C6烷基、甲砜基、乙砜基或异丙砜基取代或者未取代，所述5‑7元环胺基团环上的碳原子任选被O或N取代或者未取代；534R选自氢、卤素、氰基、羟基、‑NRR、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6卤代烷氧基、C1‑C633434烷氧基、C1‑C6烷氨基、C3‑C6环烷基、C3‑C6杂环烷基、‑(CO)R、‑(CO)NRR、‑NR(CO)R、‑(SO2)3333434343R、‑(SO)R、‑SR、‑(SO2)NRR、‑NR(SO2)R、‑((SO)＝NR)R或‑P(O)R‑。2.根据权利要求1所述的嘧啶并环类化合物及其衍生物，其特征在于，结构中：X选自S、NH或N(CH3)‑；1111L选自单键、‑CH2‑、‑O‑、‑S‑、‑((SO)＝NR)‑、‑S(O2)‑、‑N(R)‑、‑N(R)‑CH2‑、‑CH＝111111CH‑、‑C≡C‑、‑N(R)‑C(O)‑、‑N(R)S(O2)‑、‑N(R)C(O)N(R)‑、‑N＝S(O)R‑或‑P(O)R‑；L2选自单键或‑NH‑；B1选自氢或甲基；B2选自被一个或多个R2取代或者未取代的以下任一基团：苯基、吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、1H‑1,2,3‑三氮唑基、1H‑1,2,4‑三氮唑基、4H‑1,2,4‑三氮唑基、1H‑吲唑基、1H‑吲哚基、1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基、1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶基、1H‑吡咯并[3,2‑c]2CN115991716A权利要求书2/12页吡啶基、1H‑吡咯并[3,2‑b]吡啶基、7H‑吡咯并[2,3‑c]哒嗪基、1H‑吡咯