一种多重纳米传递系统及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112011040A(43)申请公布日2020.12.01(21)申请号202010699317.4A61K47/60(2017.01)(22)申请日2020.07.20A61K31/13(2006.01)A61K47/69(2017.01)(71)申请人广州医科大学地址511436广东省广州市番禺区新造镇广州医科大学番禺校区(72)发明人杨斌尚同祎郑国栋陈晓明(74)专利代理机构广州嘉权专利商标事务所有限公司44205代理人许飞(51)Int.Cl.C08G65/28(2006.01)C08G65/333(2006.01)C08G65/332(2006.01)C08G65/334(2006.01)C08B37/16(2006.01)权利要求书3页说明书6页附图2页(54)发明名称一种多重纳米传递系统及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种多重纳米传递系统，由主体分子和客体分子等摩尔比溶解于水中，充分搅拌反应，透析、冻干后得到。其中客体分子为通过DSPE‑PEG‑NHS在碱性条件下偶联盐酸金刚烷胺得到。其中主体分子的制备方法为：首先以β‑环糊精为起始原料，在碱性条件下开环缩水甘油，得到β‑环糊精接枝超支化聚甘油β‑CD‑HPG；然后以二羰基咪唑为偶联试剂，将三(2‑氨基乙基)胺链接到β‑CD‑HPG的羟基上，得到β‑环糊精接枝超支化聚甘油接枝三(2‑氨基乙基)胺β‑CD‑HPG‑TAEA；然后使用靶向试剂对β‑CD‑HPG‑TAEA进行靶向修饰，得到所述主体分子。该多重纳米传递系统不仅仅可同时负载小分子药物与核酸片段，其所负载的小分子药物与核酸片段可根据使用需求进行灵活调整。CN112011040ACN112011040A权利要求书1/3页1.一种多重纳米传递系统的主体分子，其结构通式如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，R为靶向基团；优选的，R选自：2.一种多重纳米传递系统的主体分子，其制备方法包括如下步骤：S1)以β-环糊精为起始原料，在碱性条件下开环缩水甘油，得到β-环糊精接枝超支化聚2CN112011040A权利要求书2/3页甘油β-CD-HPG；S2)以二羰基咪唑为偶联试剂，将三(2-氨基乙基)胺链接到β-CD-HPG的羟基上，得到β-环糊精接枝超支化聚甘油接枝三(2-氨基乙基)胺β-CD-HPG-TAEA；S3)使用靶向试剂对β-CD-HPG-TAEA进行靶向修饰，得到所述主体分子。3.根据权利要求2所述的主体分子，其特征在于：所述靶向试剂为肿瘤靶向试剂，优选为异硫氰酸苯基α-D-吡喃甘露糖苷、乳糖酸、叶酸、甘草次酸、生物素。4.根据权利要求2所述的主体分子，其特征在于：所述β-CD-HPG的制备方法包括：S11)称取β-环糊精溶于溶剂中，在强碱为催化剂条件下，40～60℃下缓慢滴加缩水甘油，然后升温60～100℃继续反应；S12)反应完成后体系中加入去离子水终止反应并稀释粗产品，纯化、干燥得到所述β-CD-HPG。5.根据权利要求4所述的主体分子，其特征在于：步骤S11)使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；强碱催化剂选自金属钾搭配18-冠-6或氢化钾搭配18-冠-6。6.根据权利要求4所述的主体分子，其特征在于：步骤S11)物料的摩尔投料比，即β-环糊精：钾或氢化钾：18-冠-6：缩水甘油选自1：(5～10)：(5～10)：(20～2000)。7.根据权利要求2所述的主体分子，其特征在于：β-CD-HPG-TAEA的制备方法包括：S21)称取一定量的羰基二咪唑溶于DMF中，滴加至β-CD-HPG的DMF溶液中，20～30℃反应；S22)向反应体系中加入一定量催化用三乙胺，接下来将TAEA的DMF溶液缓慢滴加至反应体系中，继续反应；S23)反应结束后对水透析，MWCO＝1000，冻干，得到β-CD-HPG-TAEA。8.一种可与权利要求1～7任一项所述主体分子发生主客体作用的客体分子，其结构通式如式Ⅱ所示：式Ⅱ中，n为23～115的整数；或按如下方法制备得到：S41)将盐酸金刚烷胺溶解在无水DMF中，并同时往该溶液中滴加一定量三乙胺，20～30℃反应充分；S42)向反应体系中加入DSPE-PEG-NHS，继续反应充分，对水透析，MWCO＝1000，冻干，得到所述客体分子；优选的，所述客体分子的制备过程中，物料的摩尔投料比，即盐酸金刚烷胺：三乙胺：DSPE-PEG-NHS选自(1～2)：(1～2)：1。9.一种多重纳米传递系统，由主体分子和客体分子等摩尔比溶解于水中，加入待负载药物，充分搅拌反应，透析、冻干后得到，其中，所述主体分子如权利要求1～7任一项所述，所述客体分子如权利要求8所示。10.权