一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114276557A(43)申请公布日2022.04.05(21)申请号202111657100.8A61K31/366(2006.01)(22)申请日2021.12.31A61K31/353(2006.01)A61P29/00(2006.01)(71)申请人福州大学A61P35/00(2006.01)地址350108福建省福州市闽侯县福州大学城乌龙江北大道2号福州大学(72)发明人翁祖铨牟金艺黄达(74)专利代理机构福州元创专利商标代理有限公司35100代理人彭琴蔡学俊(51)Int.Cl.C08G83/00(2006.01)A61K47/69(2017.01)A61K45/00(2006.01)A61K47/58(2017.01)A61K31/573(2006.01)权利要求书2页说明书17页附图9页(54)发明名称一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用(57)摘要本发明提供了一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束及其制备方法和应用。本发明先将疏水性药物通过酸敏感的缩醛键与有机化合物链接，然后通过两步可逆加成断裂转移(RAFT)聚合反应合成具有酸响应性的两亲性超支化聚前药纳米胶束。本发明的酸响应性超支化聚前药纳米胶束制备过程简单、具有良好的稳定性、延长的血液循环时间和提高药物的生物利用度的优点。并且该纳米胶束能够针对炎症或者肿瘤微环境内低pH环境下发生断裂，快速释放出疏水性药物，抑制病情发展。本发明的酸响应性超支化聚前药纳米胶束为炎症性疾病和肿瘤治疗提供了一种新的选择。CN114276557ACN114276557A权利要求书1/2页1.一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束，其特征在于：将带有一个或多个羟基的药物A通过酸敏感的缩醛键与化合物1链接，得到前药单体A‑acetal‑B，随后在RAFT链转移剂C‑acetal‑B和催化剂的作用下，通过RAFT聚合反应合成超支化聚前药核心Poly(C‑acetal‑A)，然后再通过一次RAFT聚合反应，将水溶性单体D聚合到超支化聚前药核心外围，形成具有酸响应性的超支化聚前药纳米胶束Poly(C‑acetal‑A‑D)；所述的化合物1的化学结构如下：;其中B的结构为：或或或或或，以及与其有类似结构但延长一个至多个碳链的同系物；所述前药单体A‑acetal‑B的化学结构如下：；所述的RAFT链转移剂C‑acetal‑B的化学结构如下：；其中C的结构为：，或，以及与其有类似结构但延长一个至多个碳链的同系物。2.根据权利要求1所述的一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束，其特征在于：所述带有一个或多个羟基的药物A包括但不限于姜黄素、泼尼松、辛伐他汀、地塞米松、虎杖苷、白藜芦醇、表儿茶素、泼尼松龙、水飞蓟素、喜树碱和紫杉醇。3.根据权利要求1所述的一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束，其特征在于：所述催化剂为自由基聚合引发剂，包括偶氮类引发剂、过氧化物类引发剂、过硫酸盐类引发剂；偶氮类引发剂包括但不限于偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯；过氧化物类引发剂包括但不限于过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯、过氧化甲乙酮；过硫酸盐类引发剂包括但不限于过硫酸钠、过硫酸酸钾、过硫酸铵。4.根据权利要求1所述的一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束，其特征在于：所述水溶性单体D包括丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、2‑(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯、2‑(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯、2‑(二乙氨基)丙烯酸乙酯、2‑(二乙氨基)甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯、磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯、2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)的任意一种。5.权利要求1所述一种酸响应性超支化聚前药纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：2CN114276557A权利要求书2/2页(1)将药物A与化合物1反应，合成具有酸响应性的前药单体A‑acetal‑B，药物A与化合物1的摩尔比为1:0.1~10；(2)将前药单体A‑acetal‑B、RAFT链转移剂化合物C‑acetal‑B和催化剂通过RAFT聚合反应形成酸响应性超支化聚前药核心Poly(C‑acetal‑A)，前药单体A‑acetal‑B、RAFT链转移剂C‑acetal‑B和催化剂的摩尔比为10:0.1~10:0.001~0.2；(3)将超支化聚前药核心Poly(C‑acetal‑A)、水溶性单体D和催化剂通过RAFT聚合反应形成具有酸响应性的超支化聚前药Poly(C‑acetal‑A‑D)，聚前药核心Poly(C‑acetal‑A)、D和催化剂的质量比为1:0.1~10:0.001~0.1；(4)将超支化聚前药Poly(C‑