药物对肝脏的毒性作用专家讲座.pptx

第五章药品对肝脏毒性作用一、肝脏损伤生理学与形态学基础（一）肝脏血液循环（二）肝脏功效1）消化与吸收功效2）代谢功效3）去除功效4）解毒与排泄功效表5-1肝脏主要功效及功效障碍后果肝小叶三区（图5-3）小叶中心区：毒性化学物主要靶位带中区门周区肝腺泡三带（图5-3）1带：与血液入口相邻（≈门周区）2带3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）图5-1肝小叶模式图图5-2肝小叶微细结构腺泡分带现象1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布肝细胞中氧浓度：1带>2带>3带；胆盐浓度：1带>2带>3带2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌；3带细胞色素P450蛋白含量高，该区含有很强脱氧化作用，是肝中毒主要靶位。肝内细胞肝细胞：毒性化学物主要靶点内皮细胞库普弗细胞（Kupffercell）Ito细胞（星形细胞）图5-4肝血窦细胞简图二、肝损伤类型表5-2药品引发肝损伤类型（一）肝细胞死亡（hepatocellulardeath）死亡模式1）凋亡（apoptosis）2）坏死凋亡概念：机体用于去除不再需要或不再有正常功效细胞正常生理过程。形态学标志（与“坏死细胞”区分）：细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。坏死形态学标志：细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。血清酶测定坏死模式：1）灶状2）带状1带少3带（小叶中心区）多对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞3）全腺泡状（全小叶状）（二）脂肪肝（fattyliver）概念脂质积聚含量超出总重量5％肝脏特点肝急性中毒常见反应；可逆；不引发肝细胞坏死分类大泡脂肪变性：如乙醇等微泡脂肪变性：如四环素、丙戊酸钠等脂肪变性原因1）脂蛋白合成抑制2）甘油三酯与脂蛋白结合降低3）极低密度脂蛋白转运受干扰4）脂质氧化损害5）脂肪酸合成增加，如乙醇脂肪变性部位与药品引发坏死相同磷脂变性如胺碘酮、对氯苯丁胺等（三）胆汁淤积（cholestasis）概念：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。生化特征：一些正常情况下在胆汁中浓缩化合物（尤其是胆盐和胆红素）血清含量升高。原因：胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍药品：如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等（四）血管损伤肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药肝紫癜：同化激素（五）肝硬化概念:慢性肝损伤晚期，纤维组织逐步增多，肝脏微循环变形引发细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。有害原因：长久饮酒；含砷药品和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可造成肝硬化）（六）肿瘤有害原因：亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等药品对肝细胞内细胞器主要靶点：（1）线粒体（2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚（3）内质网：如对乙酰氨基酚（4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺（5）溶酶体肝细胞死亡可能生化机制：（1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因对乙酰氨基酚肝毒性机制（图5-5）细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终造成肝细胞死亡。图5-5对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生（3）钙内环境平衡失调（4）免疫反应（图5-6）：如氟烷、二氯芬酸；共同特征：重复接触毒物（通常是药品）形成了药品-蛋白质加合物图5-6免疫介导型肝损伤半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，是经过耗竭膜蛋白合成必须三磷酸尿苷造成细胞死亡。三、肝损伤评价（三）血液试验1.血清白蛋白2.凝血酶原时间3.血清胆红素4.染料廓清试验5.药品廓清试验6.血清肝脏酶测定（表5-2）表5-2肝脏毒性血清酶指标一、肝脏损伤生理学与形态学肝小叶和肝腺泡二、肝损伤类型肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等肝细胞死亡生化机制（对乙酰氨基酚肝毒性机制）三、肝损伤评价血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）