抗炎抗免疫药(修改).ppt

抗炎免疫药物的临床应用概述非甾体抗炎免疫药疾病调修药甾体抗炎免疫药第一节概述炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究，而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。抗炎免疫药物的分类第2节非甾体抗炎免疫药一、引言二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾三、非甾体抗炎药的作用机制膜磷脂的代谢途径环氧酶（COX）的作用机制NSAIDs对COX的选择性作用对脂氧酶的影响对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用（一）膜磷脂的代谢途径（二）环氧酶（COX）的作用机制COX-1和COX-2的特性COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。表COX-1和COX-2的特性（三）NSAIDs对COX的选择性IC50（COX-2/COX-1）NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较（IC50：μmol·L-1）NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示（四）对脂氧酶的影响（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用四、非甾体抗炎药的临床应用根据临床对COX1和COX2的选择性不同，将NSAID分为4类：（3）选择性抑制COX的NSAID：如美洛昔康、尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治疗剂量时对COX2的抑制作用明显强于COX1，用人全血法测定这类药物对COX2的选择性比对COX1大20倍以内。胃肠道的不良反应较少;但当大剂量时，也会抑制COX1，并产生较明显的胃肠道不良反应；（4）特异性抑制COX2的NSAID：目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也主要是抑制COX2，而几乎不抑制COX1，体外实验显示，对COX2的抑制作用比对COX1大100倍以上。因此胃肠道的不良反应较少，但又引发了心血管和肾等新问题。抗炎、解热和镇痛作用其他方面的临床应用非甾体抗炎药的临床适应证（2）各种软组织风湿病，如风湿性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌劳损等也是应用非甾体抗炎药的适应证。（3）各种疾病所致的疼痛，如牙痛、痛经、感冒头痛时，可应用洛索洛芬钠（商品名乐松）能较快的缓解疼痛。又如急性扭伤，用非甾体抗炎药止痛、消肿。（4）近年又发现，阿司匹林等NSAIDs具有预防心、脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生率及延缓老年痴呆发病等作用。五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制胃肠道损害肾损害肝损害变态反应其他不良反应胃肠道损害传统的非甾体类抗炎药对COX-1和COX-2的抑制作用无选择性,如吲哚美辛等即抑制COX-2，也抑制COX-1，甚至对COX-1的抑制作用比对COX-2的抑制作用还要强许多，因此会引起较严重的肠胃道损伤。机制：主要是抑制前列腺素的合成PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性NSAIDs一类弱酸性药物,在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障(trappingofhydrogenion),加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。预防措施肾损害临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。肝损害非甾体抗炎药的肝毒性并不明显，长期使用个别患者会出现轻、中度肝酶升高。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为1％－2％。变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，30－50岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。六、对选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性可能的作用机制：2004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实