抗恶性肿瘤药物ppt课件.ppt

第四十七章抗恶性肿瘤药抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的死亡率仅次于心脑血管疾病，居第二位。目前肿瘤的治疗有手术，放疗，化疗和生物效应调节剂。50年代烷化剂和抗代谢物；60-70年代抗生素，生物碱，金属络合物80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础一、抗肿瘤药物的分类细胞毒类2.非直接细胞毒类二、抗肿瘤药物的药理作用和耐药机制细胞增殖周期和药物作用示意图（二)非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制（三)耐药性产生的机制第二节细胞毒类抗肿瘤药根据抗肿瘤作用的生化机制1、干扰核酸生物合成的药物2、直接影响DNA结构和功能的药物3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物4、干扰蛋白质合成与功能的药物一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）抗代谢药是一类化学结构和核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，可以通过特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和增殖。此类药物主要作用于S期，属于细胞周期特异性药物。1、二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（MTX）化学结构与叶酸相似，对二氢叶酸还原酶有强大而持久的作用，从而使四氢叶酸产生不足，使脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，DNA合成障碍。也可干扰RNA和蛋白质的合成。对增殖期细胞作用强，主要作用于S期细胞。肌注亚叶酸钙作为救援剂，保护骨髓正常细胞。2、胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（5-FU）在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。5-FU在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物形式掺入RNA中干扰蛋白质合成。3、嘌呤核苷酸互变抑制剂巯嘌呤（6-MP）在体内经过酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺苷酸及鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对S期细胞作用最为明显。4、核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（ＨＵ）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成对S期细胞具有选择性杀伤作用。5、DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（Ara-C)在体内经脱氧胞苷激酶催化生成二或三磷酸胞苷（Ara-CDP或Ara-CTP），进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成，也可掺入到DNA中干扰其复制，使细胞死亡。二、影响DNA结构与功能的药物通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA结构和功能。（一）、烷化剂1.氮芥类（一）、烷化剂1.氮芥类氮芥最早用于恶性肿瘤治疗的药物高效、速效的特点，尤其适用于纵膈压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人。（一）、烷化剂1.氮芥类环磷酰胺（CTX）体外无活性，在肝细胞色素P450酶系统下转化为活性代谢产物---磷酰胺氮芥发挥细胞毒作用。抗瘤谱广同时应用美司钠可预防血性膀胱炎。（一）、烷化剂2.乙烯亚胺类噻替派（TSPA）具有脂溶性，可进入脑脊液达到较高的浓度。口服或静脉给药主要用于腔内注射治疗癌性渗出物，局部灌注治疗浅表膀胱癌，对乳腺癌、卵巢癌、肺癌和血液系统恶性肿瘤等有效（一）、烷化剂3.亚硝脲类卡莫司汀（BCNU）烷化DNA，protein，RNA高度脂溶性，能透过血脑屏障用于原发或颅内转移脑瘤，对恶性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定的疗效（一）、烷化剂4.甲烷磺酸酯类白消安（马利兰）口服给药，吸收较完全明显抑制粒细胞生成，对淋巴系统的抑制作用比较弱，适用于慢性粒细胞白血病，可减轻白细胞的增多和脾肿大（二）、破坏DNA的铂类化合物顺铂进入和运出细胞的过程：（二）、破坏DNA的铂类化合物顺铂（cisplatin，CDDP）与DNA分子上的碱基结合，可形成DNA分子链内或链间的交叉联结，也可使蛋白质与DNA分子联结，破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱较广，对多种实体瘤有较高疗效（三）、破坏DNA的抗生素类丝裂霉素（mitomycinC,MMC)具有烷化作用与DNA的双链交叉联结，可抑制DNA复制，也能使部分DNA链断裂细胞周期非特异性药物抗瘤谱广，胃癌，肺癌，乳腺癌，慢性粒细胞性白血病，恶性淋巴瘤等（三）、破坏DNA的抗生素类博来霉素（bleomycin，BLM）含多种糖肽的复合抗生素与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA的复制，干扰细胞分裂繁殖周期非特异性药物，但对G2期细胞作用较强用于鳞状上皮癌，也可用于淋巴瘤的联合治疗（四）、拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶广泛的存在于原核及真核生物，至少分为I型和II型两种。他们对DNA分子的作用是能解链和水解，还能连接磷酸二酯键，保证DNA分子一边解链，一边复制，其作用贯穿在DNA复制的全过程中。（四）、拓扑异构酶抑制剂1.拓扑异构酶I抑制药喜树碱特异性的与拓扑异构酶I结合，形成药物-酶-DNA复合物，使DNA双链合成中断，产生细胞毒性作