抗恶性肿瘤药物讲述ppt课件.ppt

第四十七章抗恶性肿瘤药物AntineoplasticDrugs学习要求：
1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。
2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化
机制及共同的不良反应。
3.了解肿瘤细胞的耐药机制。
4.熟悉各类抗癌药的主要适应证及用药原则。
5.了解影响免疫功能的药物。概述抗恶性肿瘤药肿瘤细胞生物学与药物治疗关系

细胞周期
细胞凋亡
细胞的增殖失控与端粒酶
细胞分化
侵袭和转移
肿瘤抑制基因的失活
原癌基因的激活化疗适应证化疗的两大障碍恶性肿瘤治疗的新药物第一节抗肿瘤药物的分类及作用机制二、作用机制1.细胞生物学机制肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态机制：抑制增殖;诱导分化；诱导死(凋）亡;11生长比率（growthfraction，GF）:肿瘤细胞增殖群/全部肿瘤细胞群;
控制点（checkpoint）:G1/S期,S/G2期,G2/M期的交界点;
细胞周期非特异性药物(CCNSA):能杀灭处于增殖周期各时相的细胞,甚至G0期细胞的药物;
细胞周期(时相)特异性药物(CCSA):仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物.

2.生物化学机制
•干扰核酸生物合成:阻止叶酸辅酶形成
阻止嘌呤,嘧啶类核甘酸形成
阻止核甘酸聚合
•直接影响DNA结构与功能;
•干扰转录过程和阻止RNA合成;
•干扰蛋白质合成与功能:影响纺锤丝形成,干扰蛋白体功能,干扰氨基酸供应;
•调节激素平衡14三、耐药性
天然耐药性(naturalresistance)：对药物一开始就不敏感,如非增殖G0期肿瘤细胞;
获得性耐药性(acquiredresistance):对原来敏感的药物,治疗一段时间后不敏感;
多药（向）耐药性(mutildrugresistance):是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后,产生了对多种结构不同,作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性.耐药机制：
1、改变跨膜转运机制
使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。
2、产生特殊的膜蛋白
如Ｐ－糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外。
3、改变代谢途径
使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。
4、产生耐药基因
其表达产物可修复药物损伤的DNA，使障碍肿瘤细胞凋亡。
四、毒性反应
1.近期毒性
（1）共有反应
骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺酶外;
消化道反应：恶心、呕吐
脱发（2）特有反应
心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱
呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX
肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类
肾和膀胱毒性：CTX、顺铂
神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶
过敏反应：博来霉素、L-门冬酰胺酶、紫杉醇2.远期毒性
第二原发性恶性肿瘤
不育和致畸
第二节常用抗恶性肿瘤药物这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。
共性：
主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，
瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。
选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。

药物二、影响DNA结构与功能的药物(非特异)
1.烷化剂
特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。
作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害细胞死亡;塞替哌(Thiotepa,TSPA类)：较广谱；
乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；
局部刺激性小，可注射和腔内给药。卡莫司汀(carmustine)：
脂溶性高，易透过血脑屏障；
脑瘤、恶性淋巴瘤,骨髓瘤,黑色素瘤、胃肠道肿瘤。2.破坏DNA的抗生素类
•博来霉素(bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；
G2和M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻；
鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。
•丝裂霉素(mitomycin)：广谱；
具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；
消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌,慢粒。3.破坏DNA的铂类配合物
•顺铂(cisplatin,DDP),卡铂(carboplatin)：
Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；
非精原细胞性睾丸瘤、头颈部鳞癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌；肾和耳毒性。
4.拓朴异构酶（I或II）抑制药
•喜树碱(camptothecine):
胃肠癌、绒癌、恶性葡萄胎,急慢粒、肝癌、头颈部癌。
•鬼臼毒乙叉苷(etoposide):
睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。三、干扰转录过程和阻