卤化反应药物合成反应.pptx

药物合成反应10%平时成绩20%课后作业70%期末考试Or10%平时成绩20%课后作业30%期中考试40%期末考试前言目前，化学药物是临床用药的主力军，而合成药物则是化学药物的主体。药物合成是有机合成的一个重要应用分支。《药物合成反应》课程的教学目的是使学生在学习有关基础课程后能系统地掌握化学药物及其中间体制备中重要有机合成反应和合成设计原理，以利于培养学生在实际药物合成工作中能选择良好的药物合成反应、分析、确定合理的工艺条件和控制方法，设计药物合成路线，根据科学实验和生产实践，筛选、抉择药物的工艺路线，并将反应条件控制在最佳状态，从而实现药物合成过程的最优化。因此药物合成反应对于制药工程专业来说是很重要的一门专业课程，希望大家认真学习。药物合成反应中第一章卤化反应、第二章烃化反应、第三章酰化反应、第四章缩合反应是核心内容。参考书第一章卤化反应HalogenationReaction卤化反应：在有机化合物分子中建立C-X，得到含卤化合物的反应工业应用：20世纪20年代以后1923年：甲烷气相氯化的工业装置建成1931年：工业生产氟氯甲烷1958年：氧化氯化法合成卤代烷现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原料、中间体和工业溶剂卤化反应的类型不饱和烃的卤加成饱和烷烃、芳香环上的卤取代烯丙位、苄位上的卤置换醛酮羰基α-位的卤置换羧酸羟基的卤置换：形成酰卤、卤代烃反应类型亲电加成亲电取代亲核取代自由基反应第一节不饱和烃的卤加成反应一、卤素对烯烃的加成反应F2是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反应非常剧烈，放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副反应，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上，烯烃的氟加成应用价值很小。而且，由于C-F键比C-H键还稳定，氟化物不宜作为有机合成的中间体。光引发下的自由基反应碘与烯烃的反应不容易发生。（原因：C-I键不稳定，碘加成反应是一个可逆过程。（2）离子对中间体机理（顺式加成）（4）三分子过渡态机理（反式加成）1.卤素与烯烃的亲电加成反应（1）反应历程：第一步：卤正离子向π键进攻，形成三员环卤正离子或开放式碳正离子的过渡态。第二步：对于过渡态（1）：卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻，得到一对外消旋体的反式加成产物。例1.对于过渡态（2）：卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式加成产物。b.卤素活泼性Cl正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。c.溶剂常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。d.温度反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。立体化学问题环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的电负性较大，原子半径小，因此会出现顺式（syn-）加成（why?）（2）离子对中间体机理（顺式加成）20-252.卤素与烯烃的自由基加成需要光或自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。例2：3.卤素与炔烃的加成得反式二卤烯烃二、次卤酸及其酯对烯烃的加成次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键的取代较少的一端，生成β-卤醇。3.次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而得到。4.次氯酸酯与烯烃的反应机理:与次氯酸与烯烃的反应相同。最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应的β-卤醇的衍生物。三、N-卤代酰胺与烯烃的加成是制备β-卤醇的又一重要方法。反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。2.特点：卤正离子由N-卤代酰胺提供，—OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3.四种常用的N-卤代酰胺：N-溴（氯）代乙酰胺N-溴（氯）代丁二酰亚胺4.定位：遵循马氏规则注：一个从烯烃制备α-溴酮的很好方法！例：四、卤化氢与烯烃的加成（2）影响反应定位方向的主要因素a.活性中间体碳正离子的稳定性氢原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原子上。叔碳正离子>仲碳正离子>伯碳正离子即：R3C+>R2HC+>RH2C+b.烯键上取代基的电子效应卤化氢与烯烃的离子型亲电加成是反应的第一步，烯键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。2.溴化氢对烯烃的自由基加成历程注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应！在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规则的产物，这一研究无论是在理论还是在工业上都有非常广泛的应用。利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基