药物合成卤化反应.ppt

第一章卤化反应HalogenationReaction卤化反应：在有机化合物分子中建立C-X得到含卤化合物的反应工业应用：20世纪20年代以后1923年：甲烷气相氯化的工业装置建成1931年：工业生产氟氯甲烷1958年：氧化氯化法合成卤代烷现在：广泛用于有机合成制备各种重要的原料、中间体和工业溶剂卤化反应的类型不饱和烃的卤加成饱和烷烃、芳香环上的卤取代烯丙位、苄位上的卤置换醛酮羰基α-位的卤置换羧酸羟基的卤置换：形成酰卤、卤代烃反应类型亲电加成亲电取代亲核取代自由基反应常用的卤化剂卤素（X2）：Cl2、Br2次卤酸（HOX）：HOCl、HOBrN-卤代酰胺：如N-溴（氯）代乙酰胺（NBANCA）N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBSNCS）卤化氢（HX）：HCl、HBr第一节不饱和烃的卤加成反应一、卤素对烯烃的加成反应F2是卤素中最活泼的元素与烯烃的反应非常剧烈放出大量的热易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副反应难以得到单纯的加成产物。因此在合成上烯烃的氟加成应用价值很小。而且由于C-F键比C-H键还稳定氟化物不宜作为有机合成的中间体。光引发下的自由基反应碘与烯烃的反应不容易发生。（原因：C-I键不稳定碘加成反应是一个可逆过程。1.卤素与烯烃的亲电加成反应（1）反应历程：第一步：卤正离子向π键进攻形成三员环卤正离子或开放式碳正离子的过渡态。第二步：对于过渡态（1）：卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻得到一对外消旋体的反式加成产物。例1.对于过渡态（2）：卤负离子进攻开放式的碳正离子得到相当量的顺式加成产物。（2）影响反应的因素：a.烯键邻近基团与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化方向而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。烯键碳原子上连有推电子基有利于烯烃卤加成反应的进行。反之若烯键碳原子上连有吸电子基团则不利于反应进行。b.卤素活泼性Cl正离子的亲电性比Br正离子强所以氯与烯烃的加成反应的速度比溴快但选择性比溴差。c.溶剂常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。d.温度反应温度一般不宜太高如烯烃与氯的反应需控制在较低的反应温度下进行以避免取代等副反应发生。立体化学问题环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中但是氯的电负性较大原子半径小因此会出现顺式（syn-）加成（why?）2.卤素与烯烃的自由基加成需要光或自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。例2：3.卤素与炔烃的加成得反式二卤烯烃二、次卤酸及其酯对烯烃的加成次卤酸与烯烃加成按照马氏规则卤素加成在双键的取代较少的一端生成β-卤醇。3.次卤酸很不稳定极易分解需现制现用。次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而得到。4.次氯酸酯与烯烃的反应机理:与次氯酸与烯烃的反应相同。最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同可生成相应的β-卤醇的衍生物。三、N-卤代酰胺与烯烃的加成是制备β-卤醇的又一重要方法。反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。2.特点：卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供—OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3.四种常用的N-卤代酰胺：N-溴（氯）代乙酰胺N-溴（氯）代丁二酰亚胺4.定位：遵循马氏规则注：一个从烯烃制备α-溴酮的很好方法！例：四、卤化氢与烯烃的加成（2）影响反应定位方向的主要因素a.活性中间体碳正离子的稳定性氢原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原子上。叔碳正离子>仲碳正离子>伯碳正离子即：R3C+>R2HC+>RH2C+b.烯键上取代基的电子效应卤化氢与烯烃的离子型亲电加成是反应的第一步烯键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。当烯键碳原子上连有推电子取代基时加成方向符合马氏规则；连有吸电子基时加成方向反马氏规则。2.溴化氢对烯烃的自由基加成历程注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应！在过氧化物存在或光照的条件下烯烃和溴化氢发生