抗菌药物概论.pptx

第三十八章抗菌药物概论内容机体-抗菌药-细菌之间的关系抗菌药（antibacterialdrugs）对细菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）抗生素（antibiotics）由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。抑菌药（bacteriostaticdrugs）*是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药（bactericidaldrugs）*是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）*测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。*指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）*是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。*能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。*抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）*细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后*细菌生长仍受到持续抑制的效应首次接触效应（firstexposeeffect）*抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。*氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。第二节抗菌药物的作用机制1.抑制细菌细胞壁的合成2.改变胞浆膜的通透性3.抑制蛋白质的合成4.影响核酸和叶酸代谢1.抑制细胞壁粘肽的合成②抑制DNA、RNA的合成如：喹诺酮类——（-）DNA回旋酶RFP——（-）依赖DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S亚基抑制药氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类1.细菌耐药性产生的原因2.耐药性的种类3.耐药的机制4.耐药基因的转移方式5.多重耐药的产生与对策1.细菌耐药性产生的原因天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。2.耐药性的种类*固有耐药（intrinsicresistance）固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药。*获得性耐药（acquiredresistance）。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒（DNA）介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素耐药。3．耐药的机制⑴产生灭活酶（水解酶，钝化酶）⑵抗菌药物作用靶位改变⑶改变细菌外膜通透性⑷影响主动流出系统产生灭活酶:使抗菌药物失活细菌产生的抗菌药物灭活酶是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。①β-内酰胺酶*由染色体或质粒介导。*对β-内酰胺类抗生素耐药，使β-内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。②氨基苷类抗生素钝化酶：细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用。常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶。③其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素产生酯酶灭活大环内酯类抗生素。金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。抗菌药物作用靶位改变：由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白靶蛋白数量的增加改变细菌外膜通透性：*很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。*细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。*在铜绿假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道允许亚胺培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药。突变（mutation）：*突变，蛋白质结构的改变，不能与药物结合或结合能力降低。*突变，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。*喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。转导（transduction）：*由噬菌体（是感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的细菌病毒的总称）完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药。*药物耐受基因将此特点传递给后代。