药物制剂技术专家讲座.pptx

第三篇药品制剂新技术第十六章制剂新技术学习关键点１.掌握固体分散技术概念，特点，惯用载体材，惯用固体分散体制备方法。２.掌握包合技术含义，ß-环糊精包合物作用及包合物制备惯用方法。３.掌握微囊定义和惯用制备方法。４.了解纳米乳和亚纳米乳制备技术。５.了解纳米囊与纳米球制备技术。第一节固体分散技术二、固体分散体惯用载体及特征(一)水溶性载体材料1．聚乙二醇类(PEG)最惯用是PEG—4000和PEG—6000，它们熔点低(55℃—63℃)，毒性小，能显著地增加药品溶出速率，提升其生物利用度。2．聚维酮类(PVP)对热稳定性好(但150℃变色)，易溶于水和各种有机溶剂，对有些药品有较强抑晶作用，但成品对湿稳定性差，易吸湿而析出药品结晶。3．表面活性剂类作为载体表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药品产生结晶，是较理想速效载体材料。惯用有泊洛沙姆—188(Poloxamer—188)，为片状固体，毒性小，对粘膜刺激性极小，可用于静脉注射。4．糖类与醇类作为载体糖类惯用有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等；醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。这些材料特点是水溶性强，毒性小，分子中多个羟基与药品以氢键；结合而成固体分散体。5，有机酸类可作为载体有枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、去氧胆酸等，均易溶于水而不溶于有机溶剂。但这些有机酸不适于对酸敏感药品。另外，还有联合应用载体报道，比如糖类与PEG、表面活性剂与高分子物质联合应用。载体联合应用对难溶性药品溶出优于单用。(二)难溶性载体材料1．乙基纤维素乙基纤维素(EC)无毒，无药理活性，能溶于有机溶剂，粘性较大，稳定性好，不易老化。2．含季铵基团聚丙烯酸树脂类这类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对人体无害，可被用作缓释固体分散物载体。3．脂质类惯用有胆固醇、p—谷甾醇、棕榈酸甘油酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等，均可作为缓释固体分散体载体材料。(三)肠溶性载体1．纤维素类惯用有醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP，其有两种规格：HP—50、HP—55)、羧甲乙纤维素(CMEC)，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定药品，在肠道释放和吸收、生物利用度高固体分散体。2．聚丙烯酸树脂类惯用Ⅱ号或Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上介质中溶解，后者在pH7以上介质中溶解。将二者联合使用，可制得较理想缓释速率固体分散体。三、固体分散体类型１.简单低共熔混合物药品与载体按适当百分比混合，在较低温度下熔融，骤冷固化形成固体分散体。药品仅以微晶状态分散于载体中，为物理混合物。2．固态溶液药品溶解于熔融载体中，呈分子状态分散，成为均相体系。3．共沉淀物有些人认为应称为共蒸发物。固体药品与载体以适当百分比形成非结晶性无定形物。惯用载体为PVP等多羟基化合物。药品在载体中分散状态，并不一定以上述某一个情况单独出现，往往是各种类型混合体。四、固体分散体制备方法(一)熔融法将药品与载体混匀，加热熔融后快速冷却成固体。本法关键是应由高温快速冷却，使多个胶态晶核快速形成，得到高度分散药品。该法适合用于对热稳定药品和载体。多用熔点低、不溶于有机溶剂载体材料，如PEG类、枸橼酸、糖类等。也可将熔融物滴入冷凝液中使之快速收缩、凝固成丸，这么制成固体分散体俗称滴丸。(二)溶剂法又称共沉淀法或共蒸发法。药品与载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去溶剂后得到药品在载体中混合而成共沉淀固体分散体，经干燥即得。固体分散体内存在少许未除尽溶剂时，易引发药品重结晶而降低主药分散度。惯用有机溶剂有氯仿、无水乙醇、乙醇、丙酮等。该法适于对热不稳定或易挥发药品，可选取能溶于水、有机溶剂及熔点高、对热不稳定载体材料，如PVP类、甘露糖、半乳糖、胆酸类等。(三)溶剂—熔融法凡适合用于熔融法载体材料皆可采取。将药品先溶于少许有机溶剂中，再与熔化了载体均匀混合，蒸去有机溶剂，冷却固化后即得。毒性很小有机溶剂也可不蒸去，但普通不得超10%(g·g-1)，不然难以形成脆而易碎固体分散体。本法可用于液态药品或剂量小于50mg固体药品。（四）溶剂－喷雾（冷冻）干燥法将药品与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。溶剂－喷雾干燥法可连续生产，溶剂惯用低碳原子低级醇或其混合物。而溶剂冷冻干燥法适合用于易分解或氧化、对热不稳定药品，如红霉素、双香豆素等。五、固体分散体速释与缓释原理六、固体分散体物相判定第二节包合技术一、包合技术含义将药品分子包嵌于另一分子分子空腔内(空穴内）形成包合物技术称为包合技术。包合物由主客分子组成，主分子含有较大空腔结构，足以将客分子容纳在空腔内形成份子胶囊。包合物能否形成或形成后是否稳定，主要取决于主客分子立体结构和极性大小。二、包合材料当前惯用包合材料是环糊精及其衍生物。其中ß—环糊