口服固体制剂溶出度试验技术指导原则.docx

普通口服固体制剂溶出度实验技术指导原则（初稿）药品审评中心2023年10月目录一、前言…………………………………………………………………………………1二、背景…………………………………………………………………………………1三、生物药剂学分类系统………………………………………………………………2四、溶出度质量标准的建立…………………………………………………………2（一）新化合物制剂溶出度质量标准的建立……………………………………3（二）仿制药品溶出度质量标准的建立…………………………………………4（三）特例……………………………………………………………………………5（四）绘图或效应面优化法…………………………………………………………5（五）体内-体外相关性………………………………………………………………5（六）质量标准的验证和确认………………………………………………………6五、溶出曲线的比较………………………………………………………………………6（一）非模型依赖法……………………………………………………………………61.非模型依赖的相似因子法……………………………………………………62.非模型依赖的多变量置信区间法……………………………………………7（二）模型依赖法……………………………………………………………………8六、普通口服固体制剂上市后变更的溶出度研究…………………………………8七、体内生物等效性实验的豁免………………………………………………………9附录普通口服固体制剂溶出度实验技术指导原则一、前言本指导原则合用于普通口服固体制剂，涉及以下内容：（1）溶出度实验的一般规定；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度质量标准的方法；（3）溶出曲线比较的记录学方法；（4）体内生物等效性实验豁免（即采用体外溶出度实验代替体内生物等效性实验）的一般考虑。本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度实验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。附录对溶出度实验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸取取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸取具有重要影响，因此，体外溶出度实验有也许预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度实验方法，有下列作用：（1）评价制剂批间质量的一致性；（2）指导新制剂的研发；（3）在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场合变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。在药品批准过程中拟定溶出度质量标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后产品质量的一致性。对于新药申请，应提供关键临床研究和/或生物运用度研究用样品以及其别人体研究用样品的体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度质量标准。无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床研究用样品、生物运用度和/或生物等效性研究用样品的溶出度结果，制定溶出度质量标准。三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon1995）：1类：高溶解性–高渗透性药物2类：低溶解性–高渗透性药物3类：高溶解性–低渗透性药物4类：低溶解性–低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。药物的溶解性是通过将最高剂量单位的药物溶解于250mlpH值介于1.0和8.0之间的溶出介质中测定而得。当药物的剂量除以介质中的药物浓度小于或等于250ml时，即为高溶解性药物。一般情况下，在胃肠道内稳定且吸取限度高于85%或有证据表白其良好渗透性的药物，可认为是高渗透性药物。在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为1520分钟。对于高溶解性-高渗透性（1类）及某些情况下的高溶解性-低渗透性（3类）药物制剂，以0.1mol/LHCl为介质，在适当的溶出度实验条件下，15分钟的溶出度大于85%时，可认为药物的生物运用度不受溶出行为的限制，即制剂的行为与溶液相似。在这种情况下，胃排空速度是药物吸取的限速环节。假如药物溶出比胃排空时间慢，建议在多种介质中测定溶出曲线。对于低溶解性-高渗透性药物（2类），溶出也许是药物吸取的限速环节，有也许建立较好的体内外相关性。对于此类制剂，建议在多种介质中的测定溶出曲线。对于高溶解性-低渗透性药物（3类），渗透是药物吸取的限速环节，也许不具有好的体内外相关性，吸取限度取决于溶出速率与肠转运速率之比。对于低溶解性-低渗透性药物（4类），制备口服制剂比较困难。四.溶出度质量标准的建立建立体外溶出度质量标准的目