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口服固体制剂溶出度试验技术指导原则

1997年8月美国FDA发布
2009年6月药审中心组织翻译
苏威制药公司翻译
北核协会审核

药审中心最终核准

目录

Ⅰ.前言…………………………………………………………………………………1

Ⅱ.背景…………………………………………………………………………………1

Ⅲ.生物药剂学分类系统………………………………………………………………2

Ⅳ.建立溶出度质量标准………………………………………………………………3
A.建立新化学实体溶出度质量标准的方法……………………………………4
B.建立仿制药品溶出度质量标准的方法………………………………………5
C.特例……………………………………………………………………………5
D.绘图或效应面优化法…………………………………………………………6
E.体内-体外相关性………………………………………………………………6
F.质量标准的验证和证实………………………………………………………7

Ⅴ.溶出曲线比较………………………………………………………………………7
A.模型非依赖性相似因子方法…………………………………………………7
B.模型非依赖性多变量置信区域方法…………………………………………9
C.模型依赖性方法………………………………………………………………9

Ⅵ.溶出度与SUPAC-IR…………………………………………………………………9

Ⅶ.体内生物试验的豁免……………………………………………………………10

附录A

口服固体制剂溶出度试验技术指导原则

Ⅰ.前言

本指南适用于普通口服固体（Immediaterelease,IR）剂型，可提供以下内容：
（1）溶出度试验的一般建议；（2）设定与药物生物药剂学特性相关的溶出度质量标
准的方法；（3）比较溶出度曲线的统计学方法；（4）协助确定在何种情况下溶出度
试验足以证明可以豁免体内生物等效性研究的方法。本文还针对药品在批准后生产工
艺发生变更时，溶出度试验在确保药品质量和疗效一致性方面的建议。附录A以摘要
形式概述了溶出度试验的方法学、仪器和操作条件。本指南的目的旨在通过提供获得
溶出度比较曲线的参考意见，以完善SUPAC–IR行业指南；普通口服固体制剂；工艺放
大和批准后变更；化学、生产和控制；体外溶出度试验和体内生物等效性研究的文档
管理。

Ⅱ.背景

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物由制剂中的释放、生理条件下药物
的溶出度或溶解作用及药物在胃肠道的生物膜通透性。上述步骤中由于前两步具有决
定作用，因此药物的体外溶出度有可能预测体内行为。基于这些基本的考虑，口服速
释固体制剂，如片剂和胶囊，其体外溶出度试验可用于（1）评价制剂批间质量的一致
性；（2）指导新制剂的开发；（3）产品发生某些变更后，如处方、生产工艺、生产
场所变更和生产工艺放大后，确保药品质量和疗效的一致性。
在药物批准过程中，确定溶出度试验质量标准时，应考虑到药物的溶解度、生物
膜通透性、溶出度和药代动力学特性等。这些考虑还应用于确保药品始终是等效的，
并确保在生产规模放大后和在药品批准后发生某些变更时，生产的产品是一致的。
递交到食品药品监督管理局（FDA）的新药上市申请（NDAs）中有生物利用度数
据和体外溶出度数据，这些数据和化学、生产和控制（CMC）数据共同表征了药品的
质量和疗效。一般情况下，这些数据可用于体外溶出度研究的药品批次多为关键的临
床研究和/或生物利用度研究批次，以及在药品开发过程中其他人体研究中使用的批
次。仿制药申请（ANDAs）的批准需要适当的生物等效性数据和同等的体外溶出度及

1

CMC数据（21CFR314.94）。仿制药的体外质量标准应根据溶出度曲线制定。对于新
药申请以及仿制药申请，溶出度质量标准应根据可接受的临床批次、生物利用度批次
和/或生物等效性批次的结果制定。
NDA的质量标准一旦确定，溶出度质量标准将作为批间质量保证的方法在美国药典
（USP）中作为法定标准予以公布，并成为随后所有具有相同活性成分的IR产品的法
定质量标准。一般情况下，该法定溶出度标准为单点的溶出度试验，并非溶出度曲线。

Ⅲ.生物药剂学分类系统

根据药物溶解度和生物膜通透性，文献（Amidon1995）推荐应用以下生物药剂学
分类系统（BCS）：
1类：高溶解度–高通透性药物
2类：低溶解度–高通透性药物
3类：高溶解度–低通透性药物
4类：低溶解度–低通透性药物
上述分类可以作为设定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的
体内-体外相关性（IVIVC）的根据。药物的溶解度是通过将最高剂量单位的药物溶解