药物制剂稳性专家讲座.pptx

第十一章药品制剂稳定性第一节概述二、研究药品制剂稳定性任务第二节药品稳定性化学动力学基础（一）零级反应凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它原因影响反应，称为零级反应，其它原因如反应物溶解度，或一些光化反应中光照度等。零级反应微分速率方程为（二）一级反应凡反应速率与反应物浓度一次方成正比反应称为一级反应，其微分速率方程为通常将反应物消耗二分之一所需时间为半衰期（halflife）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。对于药品降解，惯用降解10%所需时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。假如反应速率与两种反应物浓度乘积成正比反应,称为二级反应。若其中一个反应物浓度大大超出另一个反应物，或保持其中一个反应物浓度恒定不变情况下，则此反应表现出一级反应特征，故称为伪一级反应。比如酯水解，在酸或碱催化下，可用伪一级反应处理。第三节制剂中药品化学降解路径一、水解（一）酯类药品水解例：盐酸普鲁卡因水解产物：对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇内酯如硝酸毛果芸香碱、华法林钠都有内酯结构，能够产生水解。（二）酰胺类药品水解属这类药品有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药品。另外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属这类药品。例：氯霉素分解产物：氨基物与二氯乙酸青霉素类（三）其它药品水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加紧。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药品降解，主要也是水解作用。二、氧化1、酚类：肾上腺素2、烯醇类：维生素C3、其它：芳胺类、吡唑酮、噻嗪类三、其它反应（一）异构化异构化普通分光学异构化(opticalisomerization)和几何异构(geometricisomerization)二种。1、光学异构化光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。2、几何异构化有些有机药品，反式异构体与顺式几何异构体生理活性有差异。维生素A（二）聚合聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子。氨苄青霉素（三）脱羧对氨基水杨酸钠盐酸普鲁卡因第四节影响药品制剂降解原因及稳定化方法（二）广义酸碱催化影响（三）溶剂影响（四）离子强度影响（五）表面活性剂影响（六）处方中基质或赋形剂影响二、外界原因对药品制剂稳定性影响及处理方法（一）温度影响（二）光线影响（三）空气（氧）影响（四）金属离子影响（五）湿度和水分影响（六）包装材料影响三、药品制剂稳定化其它方法（一）改进药品剂型或生产工艺1.制成固体剂型水溶液中不稳定药品2.制成微囊或包合物如维生素A、维生素C、硫酸亚铁制成微囊，预防氧化。有些药品能够用环糊精制成包合物。3.采取直接压片或包衣工艺一些对湿热不稳定药品，能够采取直接压片或干法制粒。包衣（二）制成难溶性盐比如青霉素钾盐，可制成溶解度小普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提升。第六节药品稳定性试验方法稳定性试验基本要求是：①稳定性试验包含影响原因试验、加速试验与长久试验。②原料药供试品应是一定规模生产。③供试品质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用供试品质量标准一致。④加速试验与长久试验所用供试品容器和包装材料及包装应与上市产品一致。⑤研究药品稳定性，要采取专属性强、准确、精密、灵敏药品分析方法与相关物质（含降解产物和其它改变所生成产物）检验方法，并对方法进行确证，以确保药品稳定性结果可靠性。一、影响原因试验影响原因试验（强化试验stresstesting）供试品能够用一批原料药进行，将供试品置适宜开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下试验。（一）高温试验供试品开口置适宜洁净容器中，60C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品风化失重情况。（二）高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考查项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品吸湿潮解性能。（三）强光照射试验供试品开口放置在光橱或其它适宜光照仪器内，于照度为4500500Lx条件下放置十天（总照度量为120万Lx·h），于五、十天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，尤其要注意供试品外观改变。有条件时还应采取紫外光照射（200whr/m2）。二、加速试验原料药品与药品制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%条件下放置六个月。所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。三、长久试验原料药与药品制剂均需进行长久